顎顔面神経内分泌癌は比較的まれな疾患で.原発性と転移性があります。 原発性皮膚神経内分泌癌は.メルケル細胞癌としても知られ.国内外の文献ではごくまれにしか報告されていません。 顎顔面神経内分泌癌は.原発性および転移性ともにまれであり.中高年に多く発生する[1, 2, 3, 4]。 現在.神経内分泌癌の診断は病理組織学的な確認に頼らざるを得ず.臨床症状や徴候だけから神経内分泌癌をまず考えることは困難である。 本論文では，舌内分泌癌の臨床像を分析し，一般的な病像と一致しない場合に，原発性Merkel細胞癌や転移性神経内分泌癌の可能性を識別することを試みた。 舌の原発性神経内分泌癌の報告は.2006年7月のOral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod誌に唯一報告され［5］.世界初の症例と主張された。
本論文では，臨床症状，生物学的挙動，病理学的発現を文献に照らして分析し，診断と治療の原則を提案する。
I. 症例発表
患者は60歳男性で.2年前に見つかった左側の舌根の腫脹を主訴に2006年4月17日に入院し.2ヶ月以上にわたって急速に成長した。 この患者さんは.2年前に左舌の付け根に「大豆」大の腫れが見つかりましたが.その時は特に治療をしていません。 2ヶ月前.突然腫れが急激に大きくなっていることがわかり.近くの病院で診てもらった。 さらなる治療のために。 2006年4月17日.「左舌根の腫れ」で当歯科医院に来院されました。 発症以来.精神的にも食事や睡眠も正常で.排便も正常です。 健康状態は良好で.冠動脈疾患と高血圧の既往があるが.胃病.糖尿病.肝炎.結核.甲状腺機能亢進症の既往は否定している。 外傷歴.輸血歴は否定。 食物アレルギーの既往がないこと。 経歴：本国生まれ。 感染した水.放射性物質.化学物質の毒物への曝露歴がないこと。 予防接種を受けている。 他に悪い癖はない。 家族構成：父.母ともに故人。 家族に同様の病気の既往がなく.遺伝性疾患の家族歴がないこと。 入院：一般状態は良好で.心臓.肺.腹部などに異常はない。
特殊な条件：顔に異常がないこと。 両側の顎関節部に発赤.腫脹.圧痛はなく.開口.開口パターンも正常で.口唇のチアノーゼもない。 硬口蓋.軟口蓋に異常はない。 左舌根部に2×2.5×2.5cm大の腫瘤を認め.表面粘膜は鬱血し.中心部は紫色.底部は硬く.触診ではわからない。 唾液管口の発赤や腫脹はなく.透明な唾液の分泌がありました。 咬合関係に著しい異常がないこと。 咽頭は赤くなく.扁桃は両側とも肥大しておらず.口蓋垂は中央にある。 頸部に腫大したリンパ節は触知できない。 予備診断：左舌根の腫れ。 術前の主な鑑別診断は.1.扁平上皮癌.2.リンパ腫であった。 術前準備を十分に行った後.2006年4月19日に全身麻酔で左舌根腫瘤の拡大切除術を行った。 腫れの周囲1.0cmに沿って切開し.腫れを完全に除去した。 切除された組織は凍結保存に回され.凍結結果はリンパ腫と報告された。 傷口は灌流し.縫合した。 切除された標本は病理検査に回された。
2006年4月24日.患者さんとご家族に退院時の注意事項を説明し.退院されました。 入院期間中.院内感染や合併症は発生しなかった。 2日後に定期病理検査に来るように言われ.免疫組織化学でさらに診断するよう勧められたので.患者さんには続報をお伝えしました。 癌.一部は扁平上皮癌に分化している。 腫瘤の外縁.後縁.内縁.基底部には癌を認めなかった。
部分扁平上皮分化型小細胞神経内分泌癌」の診断により.左舌根の小細胞神経内分泌癌の手術から9日後の2006年4月28日に再入院しました。 特殊な条件：顔に異常がないこと。 両側の顎関節部に発赤.腫脹.圧痛はなく.開口.開口パターンも正常で.口唇のチアノーゼもない。 硬口蓋.軟口蓋に異常はなく.左舌根に術後の瘢痕が見られた。 唾液管口の発赤や腫脹はなく.透明な唾液の分泌がありました。 咬合関係に著しい異常がないこと。 咽頭は赤くなく.扁桃は両側とも肥大しておらず.口蓋垂は中央にある。 頸部に腫大したリンパ節は触知できない。 予備診断：左舌根の小細胞神経内分泌癌。 この患者さんの診断は明確で.外科的治療が必須であり.補助放射線療法や免疫療法など他の補助的治療も検討する必要があります。 2006年4月30日.全身麻酔で左肩上舌骨のリンパ節郭清が行われた。 下顎骨体の中央から鎖骨の高さの2cm下まで下向きT字型に切開し.頚広筋の深さまで切開し.頚部フラップと菱形フラップを作成しました。 皮膚は.広頚筋とともに切開部に沿って深部組織から切り離されます。 顎下包を下顎下縁まで上方に切り離し.フラップを頸部正中線まで前方へ回す。 フラップは僧帽筋の前縁まで後方に回し.フラップの下部を肩甲上腕筋の下縁まで分離します。 胸鎖乳突筋の前縁と後縁.腹側を分離して深部側の内頸静脈と総頸動脈から解放し.ガーゼで側方に引っ張ります。 舟状舌骨筋をその深部で確認し.頸動脈鞘を明らかにする。 頸動脈鞘を層状に剥離し.内頸静脈.総頸動脈.迷走神経を完全に露出させ.内頸静脈を鈍的に剥離する。
深頸部筋膜と脂肪を舟状骨筋の下縁に沿って菱形筋の前縁に向かって切開します。 この領域の後下角では.脂肪と小窩を僧帽筋の前縁に沿って剥離する。 僧帽筋の前縁の中央と下1/3の接合部に.傍脊柱神経が見え.解放され.保護されます。 胸鎖乳突筋の後縁まで上方に剥離を続ける。 頚神経叢の枝は.保存される横隔神経を除いて切断される。
分離した内頸静脈を上方に持ち上げ.総頸動脈と迷走神経の表面に沿って総頸動脈の分岐部まで剥離する。 胸鎖乳突筋の内側で深頚筋膜の表層を切開し.胸鎖乳突筋の表面に沿って前方および後方へ.舟状舌骨筋の付属器まで剥離する。 引き続き胸鎖乳突筋を上方に剥離し.剥離した組織を上方に引き出して頸動脈分岐部を明らかにし.この部分のリンパ節と細胞組織を剥離・切除します。
顎下部の細胞性脂肪組織とリンパ節を.反対側から上腕二頭筋の前腹の間にある下顎舌骨筋の表層に沿って患側の顎下腺に向かって剥離する。 下顎骨下縁に沿って深頸部筋膜の表層を切開し，前方から二腹筋の前縁，後方から下顎角まで，下顎角で耳下腺の尾側葉を乳様突起より後方で切開する． 上顎外動脈と前方静脈を剥離結紮し.顎下腺を分離摘出し.顎下管を結紮して顎下腺とその周囲の小窩脂肪組織およびリンパ節を憩室の後腹側に向かって解離させる。 顔面動脈近位端は顎下腺の外側.憩室後腹の上縁で切断し.二重に結紮する。 その後.上記解離した軟部組織を茎の平面まで上方に遊離させ.内頸静脈の上端を分離・保護し.遊離した組織を切除する。 この時点で.頸部リンパ郭清は完了です。 創部を生理食塩水で洗浄し.十分に止血した後.広頚筋.皮下組織.皮膚を一層ずつ対極的に縫合し.陰圧ドレーンを設置し.創部を滅菌ガーゼで被覆した。 手術は順調に進み.術中の出血は約350mlで.輸血は行わなかった。 麻酔は満足のいくもので.手術時間は6時間であった。 切除された標本は病理検査に回された。 術後は抗炎症.支持.対症療法が行われた。 回復はスムーズで.切開部はグレードAで治癒した。 病理結果報告：（舟状舌骨筋剥離術.脂肪・リンパ組織）リンパ節に転移がんは認めず（0/10）。 免疫組織化学染色でリンパ節：AE1（-）を示した。 入院中に院内感染や合併症は発生しなかった。 退院時の状態：全身状態良好.バイタルサインも安定している。 傷口は順調に回復していた。 退院時の診断：左舌根の術後小細胞神経内分泌癌。退院後の注意事項：1.安静と栄養強化に注意する。 2.定期的に再検査を行う。
II. 診断と治療の思考プロセス
原発性皮膚神経内分泌癌は.メルケル細胞癌とも呼ばれ.かつては海綿状癌.小細胞癌.内分泌癌.皮膚神経内分泌癌と呼ばれていた.希少で悪性度の高い腫瘍であります。 この細胞の起源は一般に神経内分泌関連と考えられており.この細胞は触覚受容体として特異的で徐々に適応する機能を持っており.1970年代にTokerが初めて皮膚からメルケル細胞腫瘍と表現した。 口腔および顎に発生する神経内分泌腫瘍はまれで.パラガングリオーマ.乳児悪性神経外胚葉腫瘍.小細胞癌.メルケル細胞癌などがあり.口腔周囲および口腔内のメルケル細胞癌もまれである [6]． 文献上，頭頸部粘膜組織での報告は少なく，Yom SS [5] らは，57 歳白人男性における舌粘膜のメルケル細胞癌の1例を報告し，頭頸部粘膜組織に病変が存在する場合，特に粘膜下層に病変がある場合は神経内分泌癌を考慮すべきと結論づけている。 発症時期からすると.この患者さんは2例目と考えることができます。
神経内分泌癌は病理組織学的な診断に依存しており.臨床症状や徴候だけから神経内分泌癌をまず考えることは難しい。 この場合.以下のように扁平上皮癌.悪性リンパ腫.悪性黒色腫との鑑別が必要である。
1.扁平上皮癌：50歳以上の患者さんに発生し.経過が短く.進行が早い。 初めは舌に小さな硬い結節が見られ.次第に明らかな腫脹を形成したり.カリフラワー状に成長し.疼痛や糜爛を伴うこともあります。また.結節の中心部に縁がやや隆起した小さな潰瘍が現れ.潰瘍が持続し.次第に基部が浸潤して拡大・硬化していく場合もあります。
2.悪性リンパ腫[7]：口腔内の原発性悪性リンパ腫は少ない。 この腫瘍の口腔内の発生部位は.多い順に口蓋.歯肉.舌.頬.口腔底で.その多くは潰瘍性の腫脹として現れる。 少数の人は.明らかな臨床症状を伴わない滑らかな表面の結節である。
3.悪性黒色腫：悪性黒色腫はメラノサイトに由来し.その多くは接合性母斑またはメラニン斑を基盤として発生します。 口腔内の粘膜メラノーマの約30％が悪性化する可能性があります。 ほくろや色素斑は前駆病変であることが多く.急速な増殖.色素沈着.衛星結節.基底膜浸潤.潰瘍化.疼痛などがあれば悪性を疑う必要があり.特に局所リンパ節の大きさが急激に増大した場合は注意が必要です。口腔内の最も多い部位は口蓋.歯肉.頬粘膜で.腫瘍は青黒い平坦またはわずかに隆起した塊で.急速に四方に広がり.粘膜下層や骨組織に浸潤します。 約70％が局所リンパ節に早期転移し.40％が遠隔転移を起こす可能性があります。
顎顔面神経内分泌癌は.原発性.転移性ともにまれで.ほとんどが中高年者である。 腫瘍表面の皮膚は無傷であることが多く.潰瘍の形成はほとんど見られない。 腫瘍は.表面に拡張した毛細血管を持つ.速く成長する光沢のある暗赤色の皮膚内結節として現れ.硬く圧迫感はなく.直径0.5～5cmの大きさです。 腫瘤は2cm以下の孤立性結節で.比較的硬く.圧迫痛はなく.皮膚は非潰瘍性でピンク色.表面の毛細血管拡張が確認できるものです。 しかし.この腫れは.顎顔面皮膚の嚢胞.線維腫.リンパ節腫脹の臨床症状とはあまり対応しません。 顎顔面部に孤立性結節性腫瘤が見つかり.最初は小さく.急速な成長を示し.圧迫しなくても比較的硬い感触で.皮膚に潰瘍を認めず.色はピンクで皮膚に小さな拡張した血管があり.この病気のよくある症状とは一致しない場合は.原発性Merkel細胞がんや転移性神経内分泌がんの可能性が考えられる [8]（Pub.No. この患者さんでは.粘膜が無傷であること.腫瘤が粘膜下に位置しており.典型的な扁平上皮癌や悪性黒色腫の典型的な病像とは明らかに異なることから.まずリンパ腫の可能性が考えられました。 これは凍結病理報告でも裏付けられていますが.神経内分泌癌自体が稀な症例であることと.両者の病理学的な近接性があることから.凍結切片に多少の誤差があるとも言われています。
組織学的に神経内分泌癌は.光学顕微鏡で真皮および時に皮下組織に位置する腫瘍として見ることができ.表面を覆う表皮は通常侵されておらず.同一の核と細胞質を持つ小さな円形の細胞から構成されています。 腫瘍は.リンパ腫.カルチノイド腫瘍.汗管癌または神経芽腫に類似している場合があります[9, 10, 11]。 従来の染色組織切片で小細胞未分化癌やカルチノイド腫瘍の像を認める場合や.非内分泌腫瘍組織で神経内分泌細胞の分化を多く認める場合.神経内分泌癌の診断がまず考えられる。 免疫組織化学的手法や電子顕微鏡観察により.悪性リンパ腫や悪性黒色腫との鑑別診断に役立つことがある。
神経内分泌癌の補助的検査と治療法
画像検査は.主に体の他の部位や臓器の病変の有無を把握するために行われます。 胸部や腹部のCTやMRIは腫瘍の存在を把握するために非常に有効な手段ですが.最近ではPETが神経内分泌がん患者の診断の補助に用いられることが報告されています［12-14］。
顎顔面神経内分泌癌の治療には.原発部位の広範な切除と必要に応じて頸部リンパ節郭清が必要であり.原発部位と所属リンパ節に対する術後放射線治療が有効である。 神経内分泌癌の術後局所再発率は約35～43％で.平均再発期間は4.3カ月である。 Hu Minら[8]は5例中.原発性神経内分泌癌の患者1人も術後4カ月で再発したと報告している。局所リンパ節転移が41％.内臓転移が18％と局所再発しない患者の約60％はリンパ節転移があったが.局所再発の患者では 局所再発のない患者さんの約60％にリンパ節転移があり.局所再発のある患者さんの約86％にリンパ節転移がありました。 腫瘍の位置や広がりは生存率と相関があり.5年生存率は限局した神経内分泌癌のみでは約64％.リンパ節転移がある場合は47％.遠隔転移が発見された場合の平均生存期間は約5カ月とされています。 予後には性差があり.3年生存率は男性で約35％.女性で約67％となっています。
手術は完全治癒の唯一の方法であり.局所病変と限られた転移巣の切除により神経内分泌腫瘍患者の一部は治癒する。 メルケル細胞がんでは.局所病変を腫瘍縁から 2.5～3.0 cm の範囲で陰影まで広範囲に切除することが基本治療である [15, 16]。 この患者さんの場合.病理結果は.小細胞神経内分泌癌.部分扁平上皮癌分化と報告されたため.断端陰性とはいえ.予防的に頚部リンパ郭清を行う必要があり.術後病理結果は.（肩甲骨筋郭清.脂肪.リンパ組織）リンパ節に転移癌は認められなかった（0/10）と返されました。 一方.手術の原則は腫瘍縁から2.5～3.0cmを越えて切除することですが.前回の病理帰結はすべての切断縁が陰性であったため.再度切除範囲を広げることはありませんでしたが.原発巣は常に注意深く観察して検討する必要があります。
手術療法単独では再発率が高く.リンパ節郭清後の局所再発の抑制や治療効果の定着に放射線治療が有効である。 さらに.このような腫瘍細胞は放射線治療に感受性があることを示す研究もあり.メルケル細胞がんは放射線感受性の高い腫瘍であり.扁平上皮がん治療に近い放射線量.約45～60Gyで治療できるという文献報告もある［17, 18］。 神経内分泌癌に対して化学療法を行うかどうか.いつ行うかについては議論があります。 これらの腫瘍は進行が遅く.化学療法の効果が乏しいことと.毒性の副作用があることから.主に進行した病変や遠隔転移を有する患者さんに用いられます。 適用される薬剤はシクロスポリン.ビンクリスチン.シスプラチン.フルオロウラシルなどですが.化学療法の効果が限定的である場合があります。 神経内分泌癌は再発率が高いため.術後6ヶ月は月1回.その後2年間は2～3ヶ月に1回.その後は年1回と集中的にフォローアップすることが望ましいです。
参考文献
1, Lawenda BD, Thiringer JK, Foss RD, et al. 頭頸部に発生したメルケル細胞がん[J]。Am J Clin Oncol, 2001, 24(1):35-42
2, De Wolf-Peeters C, Marien K, Mebis J, et al. 皮膚APUDomaかメルケル細胞腫瘍か？臨床的挙動とは対照的に生物学的・組織学的に悪性な側面を持つ形態学的に認識可能な腫瘍[J]。
3, Orsini G, Fiorini M, Rubini C, et al. 唇のメルケル細胞癌：症例の報告[J]。J Oral Maxillofac Surg, 2000, 58:1044-1047
4, Fornelli A, Eusebi V, Pasquinelli G, et al. Warthin腫瘍を伴う耳下腺のメルケル細胞癌：2症例の報告[J]。Histopathology, 2001, 39:342-346
5.YomSS.Rosenthal DI.El-Naggar AK.他：舌および頭頸部口腔粘膜部位のメルケル細胞癌 Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral. 放射線内科学 2006, 101(6):761-8
6. Hu M. 口腔顎顔面外科学雑誌, 2003, 13 (2): 95-97
7.リウ・バオアン.ス・ジャンサン.リウ・ジエン 口腔内原発悪性リンパ腫の臨床的.病理学的特徴。 中国の臨床腫瘍学.1999年.26 (6)
8. Hu M, Yang G, Wen W S et al. 顎顔面領域の神経内分泌癌。 中国老年歯科医学雑誌.2003年.1(2):75-77
9, Holland JF, Bast Jr RC, Morton DL, et al. Cancer Medicine[M]. 4th ed. Williams & Wilkins, Baltimore, 1997:1571-1603
10, Vigneswaran N, Muller S, Lense E, et al. 口唇粘膜のメルケル細胞癌：口腔メルケル細胞癌に関する文献のレビューを伴う免疫組織化学的および 超微細構造的研究. 口腔内メルケル細胞癌に関する文献[J]。Oral Surg, 1992, 74: 193-197
11, Hayter JP, Jaques K, James KA. Merkel cell tumour of the check.[J]（チェックのメルケル細胞腫瘍）。Br J Oral Maxillofac Surg, 1991, 29:114- 117
12, Moayed S, Maldjian C, Adam R, et al. 仙骨および硬膜外腔への転移性メルケル細胞癌の磁気共鳴画像外観[J]。Magnetic ResonanceImaging, 2000, 18:1039-1042
13, Acland KM, O’Doherty MJ, Russell-Jones R. The value of positron emission tomography scanning in detection of subclinical 転移性黒色腫[J]。J Am Acad Dermatol, 2000, 42:606-611
14, Lampreave JL, Benard F, Alavi A, et al. PETによるメルケル細胞癌の治療用四肢灌流療法の評価[J]。J Nucl Med, 1998, 39:2087-2090
15, Shaw JH, Rumball E. Merkel cell tumour: clinical behaviour and treatment [J]. Br J Surg, 1991, 78:138-142
16, Kokoska ER, Kokoska MS, Collins BT, et al. Merkel cell carcinoma に対する早期積極的治療が予後を改善する[J]。Am J Surg, 1997, 174:688-693
17, Ashby MA, Jones DH, Tasker AD, et al. 皮膚原発性神経内分泌腫瘍（メルケル細胞癌またはトラベキュラー癌）： 放射線応答性のある皮膚神経内分泌腫瘍。腫瘍[J]。Clin Radiol, 1989, 40:85-87
18, Fenig E, Brenner B, Katz A, et al. Merkel cellcarcinoma の治療における放射線療法と化学療法の役割[J]。Cancer, 1997, 80:881-885