疾患の分類
常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）と常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）は.遺伝の様式によって分類することができます。乳児期に発症する常染色体劣性多発性嚢胞腎はまれで.若年・中年期に発見されることが多い常染色体優性多発性嚢胞腎は.年齢に関係なく発症することもあります。
ADPKDは最も多い単発性遺伝性腎臓病で.発症率は1/1000~1/4000.発症年齢は30~50歳が多いため.以前は「成人型多嚢胞性腎臓病」とも呼ばれていました。が.実際には年齢に関係なく.胎児でも発症するため.「成人型」と呼ばれています。 ADPKDは腎臓以外にも.肝嚢胞.膵嚢胞.頭蓋内動脈瘤.心臓弁異常などを併発することがあるそうです。したがって.全身性の疾患でもある。多発性嚢胞腎の原因となる主な変異遺伝子は.PKD1HE PKD2の2つであることが確認されています。60歳以上の患者さんの50％が末期腎不全を発症し.末期腎不全の原因の5～10％を占めます。
ARPKDは劣性遺伝性の腎症で.通常は乳幼児期に発症するため.以前は「乳児多発性嚢胞腎」と呼ばれていましたが.小児や青年期に発症する割合が少ないのが特徴です。発症率は1/10,000～1/4,000程度で.肝嚢胞として現れる肝病変を伴うことが多い。ARPKDの小児のうち.50％は生後数時間から数日以内に呼吸不全または腎不全で死亡し.成人まで生存した小児は.腎集合管の瘤状拡張と肝内胆管拡張を伴う腎不全への進行.先天性肝線維化.門脈圧亢進の臨床症状が特徴的である。ARPKDは小児に多く.稀な疾患であるため.本稿ではADPKDについてのみ記述する。
原因
本疾患は常染色体優性遺伝であり.その遺伝様式によれば.代々発症し.男女の発症率は等しくなります。片方の親が本疾患に罹患している場合.50％の確率で子供が本疾患に罹患すると言われています。しかし.約40％の患者さんでは家族内感染がなく.患者さん自身の遺伝子の変異が原因である可能性があります。
PKD1は16番染色体の短壁（16p13.3）に位置し.遺伝子長52kb.エクソン46個.mRNA14kbを有しています。PKD2は第4染色体の長腕（4q22-23）に位置し.遺伝子長は68kb.エクソン数は15.mRNAは2.9kbである。第3の遺伝子（PKD3）が存在する可能性があるが.染色体上に局在しクローニングされていない。PKD1およびPKD2のタンパク質発現産物はそれぞれポリシスティン1およびポリシスティン2になっている。PKD1とPKD2遺伝子には.ミスセンス変異.ナンセンス変異.シアリングエラー.欠失.挿入.重複など.これまでに81個と41個の変異が報告されている。PKD1およびPKD2遺伝子の変異は.ミスセンス変異.ナンセンス変異.シアリングエラー.欠失.挿入.重複を含め.それぞれ81および41の形態で報告されている。
発症メカニズム
セカンドストライク説
1996年.Qianらは体細胞対立遺伝子突然変異の「2ヒット説」を提唱した。この説は.多発性嚢胞腎の尿細管上皮細胞は父親からPKD変異遺伝子（生殖細胞変異）を受け継ぎ.その遺伝子型はヘテロ接合であり.この時点では多発性嚢胞腎の原因とはならないとするものである。正常なハプロタイプが失われて初めて.多嚢胞性腎臓病を発症する。二次攻撃」説によれば.二次変異の発生時期と場所が腎嚢胞の発生時期と場所を決定する。PKD1遺伝子はPKD2遺伝子よりも変異しやすいため.PKD1遺伝子変異により多発性嚢胞腎の発症率が高く.発症が早いと考えられています。また.PKD1遺伝子とPKD2遺伝子の両方に変異がある場合もあり.生殖細胞におけるPKD1遺伝子の変異に体細胞におけるPKD2遺伝子の変異が伴う.あるいは1人の個体にPKD1.PKD2両遺伝子の変異がある「交叉接合性」という現象が見られます。このクロスハイブリッド変異を持つ患者は.単一遺伝子変異を持つ患者よりも重症である。
ヘリカル領域-ヘリックス相互作用仮説
ポリシスティン1は.細胞膜表面に分布し.細胞外領域にウニ精子の卵子糊化受容体と相同な領域を持つ。共通の経路で核に達し.細胞の増殖.分化.移動を制御し.正常な腎尿細管形態の生成と維持を保証している。したがって.2つのポリシスティンのいずれかに変異が生じると.シグナル産生・伝達経路に異常が生じ.ヒトとマウスで病的に同一の多嚢胞性腎臓病を引き起こすが.これはヘリックス-ヘリカルゾーン相互作用のドクトリンである。
多発性嚢胞腎の病態における繊毛の役割
繊毛は.ほとんどの細胞の表面に見られる細長い管状の構造体で.その構造と機能によって一次繊毛と運動繊毛に分けられ.運動と外部からの信号を感知する機能を持っている。多発性嚢胞腎は.繊毛に関連する疾患群であることが研究により明らかになっています。腎繊毛は尿細管上皮細胞から尿細管内腔に伸び.尿と直接接触しており.その機能は主に尿流刺激の機械的感知である。腎繊毛にはポリシスチン1とポリシスチン2が共発現しており.ポリシスチン複合体を形成して機械的刺激を化学的シグナルに変換し.細胞内のカルシウムイオンの流れを増加させ.細胞周期や分裂を制御しています。腎繊毛の構造・構築異常.あるいはPC1.PC2の構造・機能異常は.腎嚢胞性疾患の発症につながる可能性がある。
要約すると.遺伝的変異遺伝子がヘテロ接合であり.毒素や感染症などの環境要因の「二次攻撃」のもと.体細胞変異が起こり.繊毛やポリシスティンの構造・機能異常.細胞周期制御や細胞内代謝異常.上皮増殖.マイクロポリープ形成.腎尿細管の閉塞が起こる。基底膜成分の異常.細胞極性 基底膜成分の異常.細胞極性の変化.尿細管細胞の内腔膜表面からの液体分泌が増加する。同時に新生血管の形成が増加し.増殖している細胞に栄養を供給する。これらの表現型異常により.嚢胞を覆う上皮細胞が増殖し.嚢胞が漸増することで.良性腫瘍と同様の生物学的挙動を生じ.最終的には病勢進行.腎機能喪失に至る。
臨床症状
ADPKDは全身の多臓器が関与する疾患であり.その臨床症状には腎症状と腎外症状があります。
腎症状
(1).腎嚢胞 ADPKDの患者さんの多くの症状は.腎嚢胞の発生と密接に関係しています。腎皮質や髄質に直径数mmから数cmの液性嚢胞が多発し.その大きさや数は病気の進行に伴って徐々に増加します。腎嚢胞の増大の程度は.女性よりも男性の方が高い。
(2).痛み：背部または肋骨の腹痛は.ADPKDの患者さんで最もよく見られる症状です。年齢や嚢胞の拡大とともに症状が顕著になり.女性に多くみられます。急性痛や急激な痛みの増大は.嚢胞の破裂や出血.結石や血栓による尿路閉塞や併発を示すことが多い。慢性的な痛みは.肥大した腎臓や嚢胞が腎臓の腹膜や腎臓の先端を引っ張り.隣接する臓器を圧迫することで起こることがほとんどです。また.巨大な肝嚢胞は右胸郭の下に痛みを生じさせることがあります。
(3).出血：90％以上の患者さんに.嚢胞内出血や肉眼的血尿がみられます。ほとんどが自然出血ですが.激しい運動や外傷の後にも起こることがあります。血尿の原因としては.膀胱血管の破裂.結石.感染症.癌などがあります。一般に.血尿は自己限定性で.2～7日で自然に消失します。出血が1週間以上続く場合や.50歳以上の高齢者の場合は.がんの可能性を除外する必要があります。
(4).高血圧症 ADPKD患者の初期症状として最も多いものの一つです。腎機能が正常な若年ADPKD患者では.50％が140/90mmHgより高い血圧を有しており.末期腎臓病患者ではほぼ100％が高血圧を患っています。血圧は腎臓の大きさや嚢胞の数と正の相関があり.加齢とともに上昇の一途をたどります。
(5).腎機能障害：初期の腎機能障害は.腎濃縮機能の低下として現れることが多い。嚢胞の成長期である40~60年ではほとんどの患者さんが正常な腎機能を維持できますが.腎機能が低下し始めると糸球体濾過量が年間約4.4~5.5ml/minの速度で減少し.腎機能障害から末期腎不全への進展時間は約10年と言われています。
(6) その他：ADPKD患者の20％は腎結石を併発することが多く.その多くは尿酸結石やシュウ酸カルシウム結石である。尿路感染症や膀胱感染症がよく見られる合併症で.逆行性感染が主な経路となる。ADPKD患者は一般集団と比較して.腎細胞がんの発症年齢が早く.症状を呈し.両側の肉腫型多中心転移を起こしやすいとされている。
腎外症状
ADPKDは.腎臓に加えて.消化管.心血管系.中枢神経系および生殖器系にも病変を生じさせることがあります。腎外病変は.嚢胞性または非嚢胞性に分類されます。
嚢胞性病変とは.肝臓.膵臓.脾臓.卵巣.くも膜および松果体に発生する嚢胞を指し.中でも肝嚢胞の発生率が最も高くなっています。肝嚢胞は年齢とともに徐々に増加し.肝機能に影響を与えることはほとんどありませんが.嚢胞が大きくなりすぎると痛みを伴うことがあります。
嚢胞以外の病変としては.心臓弁異常.大腸憩室.頭蓋内動脈瘤などがあります。中でも頭蓋内動脈瘤は最も危険であり.患者さんの早期死亡の主な原因となります。ADPKD患者さんの8％に認められ.家族歴が陽性である患者さんの発生率は最大で22％に上ります。ほとんどの患者は無症状であり.少数の患者は血管攣縮性頭痛を発症する。動脈瘤が大きくなるにつれて.動脈瘤破裂のリスクは高まる。
診断方法
診断は主に家族歴.臨床症状および補助的な検査に基づいて確定される。ADPKD患者の60％は.上記のように家族歴と臨床症状が明確であり.診断確定には画像診断と遺伝子診断が必要である。
家族歴
ADPKDは常染色体優性遺伝の特徴を持ち.すなわち.本疾患は世代から世代へ.男女の発生率は等しく.患者は100％のエピスタシスを持つヘテロ接合体であるが.明確な家族歴を持つ患者は60％に過ぎない。
臨床的診断基準
一次判定基準。腎臓の真皮に液体を含んだ嚢胞がびまん性に散在している ②多嚢胞性腎の家族歴が明確である。
二次基準 多嚢胞性肝.②腎不全.③腹壁ヘルニア.④心臓弁膜症.⑤膵嚢胞.⑥脳動脈瘤.⑦精巣腺嚢胞.⑧眼瞼下垂体。
主要基準2項目と軽微基準1項目を満たせば.ADPKDの臨床診断が確定する。主要基準1項目のみを満たし.ADPKDの家族歴がない場合.ADPKDの診断を確定するには3項目以上の軽微基準が必要である。
画像検査
1. 超音波検査。ADPKDの診断法として推奨されている。主な超音波所見は.明らかな腎容積の増大.腎実質のエコー強調を伴う腎臓内の大小複数の嚢胞です。カラードップラー超音波像：腎臓の嚢胞壁の間に花状の血流があり.分布が乱れています。腎血流は減少し.抵抗指数は上昇する。十分な高感度超音波は直径0.2cmの小さな嚢胞も検出できるため.超音波は出生前診断や近親者のADPKDのスクリーニング方法としてもよく利用されます。ADPKD患者の腎容積サイズ.血管血流および抵抗性指数を検出するために超音波を定期的に使用することは.疾患の進行の臨床的モニタリング.治療のタイミングの決定.有効性の評価.疾患の退縮の予測に有用である。
1994年.Ravineらは次のような超音波診断基準を提案した：家族歴のある30歳未満の患者では片側または両側の腎臓に2つの嚢胞.30～59歳の患者では両側の腎臓に少なくとも2つの嚢胞.60歳以上の患者では両側の腎臓にそれぞれ少なくとも4つの嚢胞；肝嚢胞など他の腎外症状があれば診断基準を緩和することが可能である。この診断基準は感度97％.特異度90％で.家族遺伝歴がなく.各腎に10個以上の嚢胞があり.他の腎嚢胞性疾患が除外されていれば診断可能である。
(2）コンピュータ断層撮影（CT）および磁気共鳴画像（MRI）検査：精度が高く.0.3~0.5cmの嚢胞を検出することができます。MRIによる腎臓体積の検査や.嚢胞と正常腎臓組織の断面積の比の算出は.ADPKDの病勢を敏感に反映し.薬効を観察する指標として利用できる。
(3) 遺伝子診断 現在.主に嚢胞前診断や出生前診断.ADPKDの家族歴がなく.他の嚢胞型疾患との鑑別が困難な場合に用いられています。主に.遺伝子連鎖解析.マイクロサテライトDNA検査.遺伝子変異の直接検出などの手法があります。
鑑別診断
遺伝性嚢胞性腎臓病
1. ARPKDは通常.ほとんどが乳児期に早期発症し.先天性肝線維症を併発し.門脈圧亢進症や胆道形成不全を引き起こします。成人に発症した場合.臨床的にADPKDとの鑑別が困難な場合が多く.肝超音波検査や肝生検で鑑別が可能であり.変異遺伝子検査で鑑別が判断できる。
2. 髄質性嚢胞腎（MCKD）は.常染色体優性遺伝の疾患で.発症率は低い。超音波検査やCT検査が診断に有用である。
3.結節性硬化症候群（TSC）常染色体優性遺伝で.両側の腎嚢胞.肝嚢胞の他に.血管平滑筋脂肪腫.悪性上皮性血管平滑筋脂肪腫.顔面血管線維腫.低色素斑などの皮膚や中枢神経系の障害も出現することがある。主な臨床症状は痙攣と無反応で.ADPKDとの鑑別が可能です。
4. von Hippel-Lindau 病（VHL）は.両腎に多発性嚢胞を有する常染色体優性遺伝性の疾患で.腎臓の固形腫瘍（腎細胞癌.褐色細胞腫など）.視神経.中枢神経腫を伴うことが多く.ADPKDとの鑑別が可能である。固形腫瘍を伴わないVHL病はADPKDと類似しており.変異遺伝子の検査により鑑別する必要があります。
5.I型口唇指症候群（口唇指症候群1型） X連鎖性優性遺伝の代表的な疾患である。I型口腔指症候群の患者さんには.舌小帯拡大.舌裂.口蓋裂.口唇裂.歯並びの乱れなどの口腔内異常.鼻根拡大.副鼻腔.頬骨形成不全.指の異常などの顔面異常が認められます。
非遺伝的嚢胞性腎疾患
1. 多発性嚢胞腎形成不全は.乳幼児に最も多く見られる嚢胞性腎疾患です。両側性病変を持つ乳児は生存できず.生存した乳児は片側性病変を持つ傾向があります。通常.ADPKDとの鑑別は容易である。片側の異形成の腎臓には嚢胞がなく.排尿機能がないのに対し.対側の腎臓には嚢胞がなく.尿管閉塞による代償性肥大や水腎症がしばしばみられます。
2.多室性嚢胞 多室性嚢胞は.正常な腎組織に孤立した多室性の嚢胞が存在し.悪性化する可能性のある.片側のみの病変を持つまれな疾患です。超音波透過性の複数の心房区画に分かれた嚢胞が特徴です。
3.髄質海綿状腎 髄質集合管が拡張して嚢胞を形成し.排泄性尿路造影の典型的な症状として.腎蔕の前にブラシ筋と小嚢胞を認め.ADPKDと鑑別可能である。
4.単純性腎嚢胞 単純性腎嚢胞の発生率は年齢とともに増加し.本疾患の家族歴はなく.腎臓の家族量は正常で.典型的な腎嚢胞は単室で皮質にあり.嚢胞の周囲には通常小さな嚢胞分布はなく.肝嚢胞などの腎外症状は認めません。通常.無症状で良性の経過をたどり.通常.治療の必要はない。
5. 後天性腎嚢胞は.腎不全の長期血液透析患者にみられ.10年以上透析を受けている患者の90％が腎嚢胞を合併し.家族歴もなく.一般に臨床症状もない。後天性嚢胞は.悪性腫瘍の合併に注意する必要があります。
病気の治療
ADPKDの病態に関する研究は今年に入って大きく進展していますが.今のところ有効な治療方法はありません。ADPKDの治療の原則は.発症者の出生率を下げること.早期診断.患者教育.定期検診.合併症の積極的コントロール.末期腎臓病患者に対する適時の腎代替療法などです。
一般的な治療
安静を心がけ.喫煙.お茶.コーヒー.エタノール含有飲料.チョコレートを避け.高血圧の場合は減塩食.末期には低タンパク食が推奨されます。ほとんどの患者さんは.初期には生活習慣を変えたり.運動制限をする必要はありません。嚢胞が大きい場合は.激しい運動や腹部の外傷を避ける必要があります。定期的な経過観察が必要です。
合併症の管理
1. 痛み 一部の患者の痛みは一過性であり.最初に観察することができます。痛みが持続する場合や強い場合は.鎮痛剤を投与することができますが.一般に鎮痛剤はあまり効果がありません。痛みが強く.鎮痛剤で緩和できず.患者さんの生命に影響を与える場合は.手術を慎重に検討することができます。
2.出血 3種類のケースがあります。第一に.嚢胞内出血.患者は突然の痛みを感じるが.物理的な血尿はない。第二に.嚢胞出血と尿路がつながりたがり.ある程度出血すると尿路に侵入し.体外に排出され.肉眼的血尿が現れる。第三に.嚢胞下出血.量が多く.血尿がなく.血圧が低下することがある。血尿の原因である嚢胞肥大.高血圧.泌尿器系.尿路結石などに対する積極的な治療に加えて.安静が非常に重要である。一般的に使用されている止血剤はほとんど効果がなく.血栓を形成して尿路閉塞を起こしたり.感染を誘発したりすることもあります。大量の出血があっても.輸血療法を必要とする患者さんはほとんどいません。すでに血液透析を受けている患者さんで.血尿が再発した場合は.低分子透析やヘパリンフリー透析で対応します。出血量が多く内科的治療が無効な場合は.血管造影による選択的腎動脈塞栓術や腎摘出術を慎重に検討します。
3. 高血圧はADPKDの一般的な合併症の一つであり.腎機能悪化を促進する要因の一つである。目標値は130/80mmHgである。高血圧の初期には.食塩制限（2～4g/日）.適正体重の維持.適度な運動が必要である。薬物療法は.ACEI.ARB.カルシウム拮抗薬が望ましい。薬物療法でコントロールできない高血圧には.嚢胞減圧手術.腎動脈塞栓術.腎摘出術を検討する。
4. 感染症 尿路感染症や嚢胞感染症はよくある合併症です。水溶性抗生物質は糸球体濾過や近位尿細管から分泌され.脂溶性抗生物質は嚢胞壁から嚢胞内に拡散される。そのため.水溶性・脂溶性の抗生物質を組み合わせて使用する。早期に原因菌を培養し.感受性の高い抗生物質を選択することで.より高い効果を得ることができる。治療期間は1～2週間で.腎嚢胞感染症ではより長い治療期間が必要です。
腎外症状の管理
1. 多嚢胞性肝 肝嚢胞の体積を減らすことを原則とし.超音波ガイド下での嚢胞穿刺・吸引と硬化剤の注入.腹腔鏡下嚢胞脱血・減圧術や肝葉切除術などの外科的治療が可能である。嚢胞感染に対しては.嚢胞液の穿刺・排液を行い.抗生剤（コトリモキサゾール系.キノロン系）を2～3週間併用します。
2. 頭蓋内動脈瘤 家族歴のある 18～35 歳の患者には.MRI または血管造影を実施する必要がある。陽性所見がない場合は.5年後に再診する。陽性所見がある場合は.動脈瘤の大きさを血管造影で判定する。動脈瘤の直径が6mm未満で破裂の危険性が低い場合は.年1回の経過観察で保存的治療が可能である。6mm以上の動脈瘤は外科的治療が必要である。再出血や脳虚血を防ぐため.鎮痛剤にコデインを塗布し.アスピリンは禁止.手術はできるだけ早く.できれば出血後72時間以内に行うのが原則です。動脈瘤破裂後5～14日で25％の患者に脳虚血が見られるが.血管作動薬やカルシウム拮抗薬などを適宜使用することができる。
外科的治療
保存的治療が奏功しない場合.拡大した嚢胞を除去するために外科的治療を行うことができます。症状の程度.病変の範囲.嚢胞の数や位置.腎機能のレベル.合併症などによって.患者さんごとに選択する必要があります。手術は嚢胞の成長を促し.腎不全の進行を促進することが報告されているため.適応は厳重に管理し.薬物療法が無効な激痛や難治性高血圧.コントロール困難な感染症.腎移植前の移植腎の設置に限定すべきとされています。超音波ガイド下嚢胞穿刺吸引術.嚢胞減圧術.腹腔鏡下頂部減圧術.高選択的血管内腎塞栓術などの方法がある。
腎代替療法
ADPKDが末期腎不全に進行した場合.腎代替療法が必要となる。血液透析が望ましいですが.腹膜透析も選択肢の一つですが.腎臓の肥大は腹膜透析の有効面積が減少し.腹膜透析の効果に影響を与えることがあります。腎移植はADPKD末期腎不全に対するもう一つの治療法であり.移植後の腎臓生存率だけでなく合併症率も他の腎臓移植集団と同様である。腎移植前に嚢胞性感染.嚢胞性出血の再発.重症高血圧.骨盤内に突出した巨大腎を有する患者には腎摘出が可能である。ADPKD患者の腎移植後の主要合併症の1つに感染があり.尿路感染が最も一般的である。そのため.移植後の感染症は注意深く観察し.早期に治療する必要があります。
疾患の予後
ADPKD患者の予後に影響を与える要因としては.遺伝子型.性別.年齢.発症時期.高血圧.血尿.蛋白尿.尿路感染症.腎臓および嚢胞の大きさ.妊娠.ホルモンが挙げられる。約50％の患者さんが57〜73歳で末期腎不全に移行します。末期腎不全に至る危険因子としては.PKD1遺伝子変異.男性.30歳以前の発症.30歳以前の血尿1回目.35歳以前の高血圧があげられる。末期ADPKDの患者さんの死因は.心血管系合併症が最も多く.次いで感染症が多くなっています。
疾病の予防
早期診断と優生学。
疾病のケア
ADPKDの患者さんの食事療法 ADPKD患者の食事： ①水分を多めに摂る（4000ml）.ADPKD患者は約4000mlを飲み.尿量を2000-2500mlに保つことが推奨される。特にレモン汁は.温かい水を飲むときに加えることが推奨されています。カフェインは細胞増殖とシスト液分泌を悪化させるので.カフェイン過多の飲み物は避ける。③減塩.低塩食は尿量を多く保ち.腎シスト増殖とシスト液分泌を抑えて感染と結石の発生を抑えるとともに.高血圧を強く制御して高血圧の障害を軽減することが可能である。④果物：カリウムを含む果物（オレンジ.バナナなど）の初期と中期.ただし明らかな高カリウム血症がある場合は.高カリウムの果物の摂取を制限する必要があります。CKDステージ3では.低タンパク食.すなわち1日のタンパク質摂取量を0.6kg/dにする必要があります。その他：強いお茶やコーヒー.香辛料の効いた料理は避ける。
また.平坦な道での長時間の歩行.水泳.ジョギング.太極拳.ヨガなどをお勧めします。激しい運動や体をぶつけ合うような競技は避け.正常な精神状態を保ち.争いや過度の興奮.悲観を避けるようにしましょう。