J・ロビン・ウォレンの初期はどうだったのか？
胃の中にスパイラル菌が存在することは.この100年ほどの間に何度か報告されているが.あまり真剣に捉えられてはいない。
例えば1940年.Freedburgは数例を発見し.短い報告をしている。
しかし.1954年にパーマーが行った特別調査では.胃の中にそのような細菌が存在することは否定された。
医学の教科書のドグマも十分に明確である。正常な胃には細菌は繁殖せず.胃の中の酸性環境は飲み込んだ微生物をすぐに殺してしまい.萎縮して潰瘍化した壊死した破片にのみ微生物が繁殖し.おそらく感染によって二次的に発生し.そのほとんどが真菌性であるというのだ。 1970年代以前は.高品質の胃生検標本の入手は困難であった。
胃の検体の多くは手術や剖検によるもので.そのような検体の粘膜はほとんどが自己融解しており.微細な粘膜病変を見ることは困難であり.細菌が存在していたとしても.とっくに消失していたのである。
当時.病理検査で慢性胃炎が見られることはほとんどなく.慢性胃炎と潰瘍や胃癌との関係も明らかにされていなかった。
当時の胃炎の分類法は.悪性貧血に伴う萎縮性胃炎と一部の急性胃炎を除いては.ほとんど臨床に応用できないものであった。
悪性貧血は学校では必修科目であったが.臨床では稀であった。
生検標本に見られる.さまざまな程度の局所的な萎縮を伴う慢性胃炎の病理学的所見は.臨床的に重要であるとは認識されていなかったのである。
しかし.1970年代以降.この状況は一変した。 光ファイバー内視鏡が導入され.迅速によく固定された消化管粘膜生検標本が.最もよく見られる病理生検の一つになったのである。
Whieheadの分類は複雑だが非常に論理的で.生検病理を.部位.深さ.種類.炎症の重症度.胃腺の萎縮.腸炎など.一般的で容易に識別可能かつ容易に定量化できる指標で記述している。
“activity”.すなわち粘膜上皮に白血球浸潤の病巣が存在することを指しているが.実際には胃粘膜生検病理でしばしば見られるが見過ごされてきた。
私の実感では.Whiehead分類法は習得しやすく.使いやすく.安定した結果が得られると思う。 1979年4月.胃粘膜生検標本のルーチンH-E病理検査で.重症活動性慢性胃炎の病変に加え.粘膜表面に奇妙な青い線があるのに気づき.高倍率に移して観察すると.胃の上皮に多数の桿菌が付着していることがわかった。
これは珍しいと思い.同僚に見せました。
しかし.みんな「見えない」と言うので.非常に腹が立った。
そこで.その切片をワーシン・スターリー銀染色してみたところ.細菌は低倍率でもはっきりと見え.その数も範囲も予想以上に大きかったのです。
私は大喜びでした。
ワックスブロック標本の電子顕微鏡でも.これと同じように多数の細菌が確認され.形態的にはカンピロバクター属に類似していたのです。
これで同僚たちもこの細菌の存在を確信したのですが.その重要性はまた別の問題でした。 私は.新しい胃生検検体をすべてこの細菌について調べ続けましたが.実際に見つかるとは思っていませんでした。
意外なことに.最初の症例ほど多くはなく.また局所的なパターンであることが多いのですが.この細菌は頻繁に存在していたのです。
私はすぐに.この細菌が慢性胃炎の組織学的診断標本.特にWhieheadのいうところの活動性胃炎.すなわち好中球浸潤を伴う胃炎にしばしば見られること.そして副鼻腔粘膜標本のほぼ半数に見られることを発見した。
この間.そのような細菌が見つかるたびに.臨床病理報告用紙に記した。
しかし.誰もそれを重要視はしていないと思います。 私は.この細菌は慢性胃炎と非常に密接に関係していると考えています。
しかし.妻以外からの支持はほとんど得られなかった。
多くの人がくだらないと考えているのです。
正常な胃は無菌と考えられていた当時の医学思想に.この発見がなじまないのも無理はない。
胃酸の分泌によって.飲み込んだ細菌はすぐに死滅してしまうからだ。
酵母は通常.潰瘍の根元の壊死した残骸の中で増殖し.潰瘍の二次的なものであったに違いない。
一番良かったコメントは.「たとえそこに細菌が繁殖していても.胃炎の二次的なものだ」というものでした。
私としては.これは間違っていると思います。
細菌と炎症の関係や.細菌がいるときの異常な特徴から.一次感染であると考えられます。
しかし.これを証明しようとすると.なかなか難しい。
陰性対照試験を計画することが.この考えを確認するのに役立つと思います。
私は臨床に触れたことがないので.胃カメラで正常に見える検体を取るように臨床医から協力を得ようとしたが.彼らは「検体は必要なところだけ留めればいい」と反対した。
したがって.彼らの生検は「必要なところ」.つまり潰瘍や腫瘍の性質を調べるために胃のどこからでも採取でき.病変部の端から採取されることになる。
これらの標本は.細菌に関連した変化と二次的な病変を区別することが困難である。
医師は生検標本を細菌を探すために使うつもりはなかったし.胃の生検標本を細菌培養のために送るというのはもっとばかげた話である。
“本当にそんな細菌がいるのなら.なぜ今まで誰も報告しなかったのか？”
なぜ今まで見たことがなかったのか.これはなかなか答えにくい質問でした。
100年前の素晴らしい記述も含め.そのような細菌が過去にたくさん報告されていることを知ったのは後になってからで.それまで誰もそれ以上研究していなかっただけなのです。
もちろん.これは後付の話です。 主治医の協力も得られず.私は.正常と報告された胃生検標本の蝋片を病理書庫で調べ.この正常な胃粘膜にこの細菌がいるかどうかを確認することになったのです。
こんなに難しいとは思っていなかった。
正常と報告された検体は.ほとんどが病変の少ない胃体部からのもので.付随する胃洞には活発な胃炎が見られ.細菌も確認できたのです。
私はこの細菌が胃静脈洞にのみ感染していると誤解していた。
このファイルでは胃粘膜生検の部位が細分化されておらず.報告書に胃静脈洞の粘膜が記載されている症例を探すのは困難であった。
しかし.最終的に20症例が見つかった。
この20例のうち.1例は細菌が見つかり.この患者さんでは病理を再確認したところ中等度の胃炎でしたが.細菌のない他の19例では確かに正常でした。
細菌があった症例の病理は.元の報告者に再読してもらったところ.間違いであり.胃炎であるべきであることが確認された。
一方.検査に回された臨床検体のほぼ半数で.胃ろうの粘膜に細菌が認められ.粘膜に細菌が認められる場合は必ず慢性胃炎もあり.そのほとんどが活動性で.程度の差こそあれ萎縮や巣状腸化を伴っている例が多かった。
病的に正常な副鼻腔粘膜に細菌が存在することはない。 1981年.私が研究成果を発表しようとした矢先.当院の登録消化器内科医であるバリー・マーシャルという若者が現れ.科学論文を依頼した。提案されたテーマに興味がなかった私は.私の研究についてもっと知るように勧められた–「ある病理学者がこのテーマで論文を書いていた」。
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“ある病理学者が胃炎を細菌感染と決めつけようとしている”
バリー・マーシャルは私に近づき.私の仕事にも興味を示さず.私の主張も信じてはくれませんでした。
しかし.幸いなことに.彼は胃粘膜生検標本の小シリーズを提供してくれることになった。
私が要求したように.生検は胃の副鼻腔の正常な粘膜から採取され.潰瘍などの明らかな病変を避けるように配慮されていた。
バリー・マーシャルは突然この細菌に興味を持ち始め.その研究に生涯を捧げるようになった。
どうして急に興味を持ったのか.今でもよく分からない。 次のステップは.100人の胃カメラ患者を対象とした正式な研究でした。
収集したデータは.臨床症状.病理学的検査のための標準化された副鼻腔生検.細菌培養で.細菌.胃炎.臨床症状や胃カメラの提示との関係を分析しました。
驚くべきことに.細菌の組織学的所見とその胃炎は.大多数の臨床症状や胃カメラの症状とはほとんど無関係であった。
臨床症状では，胃カメラの表示にかかわらず，口臭と横隔膜のみが細菌と関連しており，胃カメラを受けたこれらの患者のほとんどが心窩部痛を有していた．
胃カメラによる胃炎の診断と組織学的な胃炎の診断とは一致しない。
細菌培養については.本菌がカンピロバクターに類似していたため.カンピロバクター分離培養法に従って培養したが.カンピロバクターの糞便分離のように培地に抗生物質を添加することはしなかった。
当初.培養は常に失敗し.陽性例が数例見つかったのはイースターになってからであった。
原因を徹底的に調べ.分析した結果.問題はおそらくインキュベーターの空気漏れであることが分かった。
インキュベーターを修理すると.それ以来.培養は非常に信頼できるものになった。
最後に.バリー・マーシャルが胃カメラの結果をまとめてくれたのですが.十二指腸潰瘍の患者さん全員が胃の中にこの細菌を持っていることがわかり.驚きました こうしたことは非常に興味深かったのですが.臨床医はまだ納得していませんでした。1983年.私は自分の研究の短いレポートを雑誌に発表し.その後.バリー・マーシャルから私たちの共同研究の結果について手紙をもらいました。
その後.バリー・マーシャルがブルセラ・カンピロバクター会議で私たちの研究成果を発表し.イギリスのカンピロバクター研究の第一人者であるマーティン・スキーロの目に留まりました。
これは幸運な機会でした。
学会終了後.私たちは研究成果を論文として提出しました。
しかし.編集部が1人の査読者の承認も得られず.出版は不可能ということで.数カ月間投稿の返事がないままでした。
そして.ついにマーティン・スキルロ氏に連絡を取った。
1984年4月.ついに私たちの論文が一言一句違わずに掲載された。 私たちはこの細菌の研究を続け.初期の研究では.診断.治療.エビデンスの3つの側面から研究を行いました。
診断面では.治療前の血清検査.呼気検査.迅速ウレアーゼ検査（CLOtest）.組織検査.塗抹検査.培養など.バリー・マーシャルが提案した検査が多くあった。
治療の面では.バリー・マーシャルはビスマスと抗生物質を試した。
バリー・マーシャルは.ビスマスについて.ウィリアン・オスラーの古い版の内科学の教科書に触発され.それが功を奏したのです。
根拠としては.バリー・マーシャルもニュージーランドのアーサー・モリス博士も.原因菌の特定にはコッホの原理を用いた。すべての患者から同じ細菌が分離でき.その細菌を培養すると同じ病変を起こすことができるのである。
前者は明確に立証されたが.後者はこの二人の名誉ある医師の自主検査によってのみ確認された。二人とも胃カメラによる生検は陰性で.培養した細菌を摂取した後に胃炎を発症し.陽性反応が出たのである。
アーサー・モリス博士は生検標本を送り続けましたが.一貫して細菌性で慢性胃炎であり.治癒するのに何年もかかりました。 研究された初期の症例の中には.異なる臨床型を示すものもありました。
例えば.NSAI系の薬剤は十二指腸潰瘍の原因になりますが.だからといって細菌が関与していないとは言い切れません。
私の妻も初期の症例で.関節炎でNSAI製剤が必要だったのですが.関節炎は治ったものの胃痛が再発し.NSAI製剤を止めても胃痛は治ったものの関節炎が再発し.といった具合でした。
医者に連れて行ったところ.バリー・マーシャルが細菌があることを確認し.細菌を殺してNSAI薬を継続したところ.胃痛が止まりました。
そして.妻が治った後.私が口臭があることに気づき.意外にも私も細菌がいたのですが.胃の不快感は全くなく.細菌を撲滅した後は口臭があることを感じなくなったそうです。 また.十二指腸潰瘍の二重盲検抗菌試験も行いました。
患者さんには.酸抑制療法に抗菌剤を加えたものと.プラセボを投与しました。
その結果.抗菌剤治療を行わない潰瘍はすぐに再発するのに対し.細菌を除菌した潰瘍はほとんど再発しないことがわかりました。
組織学的胃炎における細菌の役割も非常に明確に示された。
細菌の除菌後.組織学的に示された活発な炎症は急速に治まった。
その他の変化は緩慢で不完全であり.萎縮.形質転換.線維化などの解剖学的異常はほとんど変化しない。
細菌が存在すれば.胃炎は変化しない。 私たちの研究が報告されて以来.世界的に研究ブームが起きている。
消化器病学では消化器疾患との関係.非消化器病学では消化器以外の様々な疾患との関係が研究され.動物の世界でも様々なヘリコバクターが発見されている。
公衆衛生上の問題は大きな関心事であり.製薬会社は有効な薬の開発に多大な投資をしており.>ジャーナルが作られ.世界的なピロリ菌学会が定期的に開かれ.ピロリ菌研究に関する論文は無数に発表されている。 ピロリ菌の発見者であることは.私自身にとってどのような意味があるのかとよく聞かれます。
答えるのは難しい。
しかし.この発見が私の人生を変えました。
私は病理学のコンサルタントとして仕事を続けており.研究や執筆の多くは勤務時間外に行っています。