I. 序文
肺がんは罹患率の高い腫瘍であり.多くの国や地域でがんによる死亡原因の第1位となっている。そのうちの75％が非小細胞肺がん（NSCLC）である。NSCLCの包括的治療による5年生存率は.IA期67％.IB期57％.IIA期55％.IIB期39％.IIIA期23％.IIIB期5％.IV期0％と言われています。しかし.診断時に手術の適応があるのはNSCLCの20～30％に過ぎず.約65～70％は手術に適さないIII.IV期の患者さんです。NSCLCの治療は病期に応じた総合治療がますます重視されており.以下に肺癌の病期に応じた総合治療方針を簡単に説明します。
早期肺がん（I.II.T3N1M0）の場合
標準的な手術方法は.肺葉切除術＋リンパ節郭清またはサンプル生検です。肺葉切除術に耐えられない患者さんには.肺葉切除術や楔状切除術で対応する場合もあります。肺癌のリンパルート転移は臨床の場でよく見られ.予後と密接な関係がある。肺癌に対する外科的リンパ節輪郭形成術の範囲と方法に関する意見は統一されていない。石田らは.直径3cm未満の末梢性肺癌221例を報告し.病理学的に確認された「飛び出し」パターンのリンパ節転移は28.6％を占め.リンパ節郭清を行った群の5年生存率は51％であった。また.リンパ節輪郭切除を行った群の5年生存率は51％.非造影群の5年生存率は33％であった。
NCCNガイドラインでは.肺がん手術の際にリンパ節郭清または生検を行うことを強調しています。を.89ヶ月以上のフォローアップで実施した。その結果.入院期間.手術死亡率.全生存率は両群間に有意差はなかったが.PFS期間は掃引群60.2カ月.生検群44.8カ月.局所再発率12.5%.45%と有意差がみられた。
同じグループがI-IIIA期のNSCLC患者1111人を含むより大規模な試験（1999.7-2004.2）を計画し.2006年にAnn Thorac Surgに予備結果が発表されたが.合併症や手術による死亡率に有意差はなく.生存率への影響はまだ観察中である。
II期以上のNSCLCでは術後補助化学療法が適しており.IA期に高悪性度因子（低分化癌.血管の浸潤または癌塞栓の存在.楔状切除.断端から2cm未満の腫瘍）とIB期のNSCLCを併用する場合は.術後補助化学療法または経過観察を選択することが可能である。Fledの報告によると。T1N0M0の術後患者162例では43例の再発があり.その65％は脳転移を含む胸腔外転移病巣によるものであった。T2N0M0の別の患者196例では.再発病巣の72.8％（59/81）は胸腔外に位置している。
手術後の補助化学療法に関する52のランダム化比較試験（9387例）のメタアナリシスの結果が1995年のBMJ（British Medical Journal）に報告され.アルキル化剤による補助化学療法は有益ではなく.むしろ5年生存率が5％低下し死亡リスクが15％増加する（p=0. 005）.シスプラチンを含むアジュバント化学療法に関するデータ シスプラチンを含むアジュバント化学療法に関するデータのほとんどが化学療法群に有利で.5年生存率が5％増加し.死亡リスクが13％減少している。その後.IALT.CALGB9633.JBR.10.ANITA試験により.術後補助化学療法の有効性が確認された。
UFT後の補助化学療法の効果については.坪井らも報告している。日本では.根治切除後のI期（T1N0M0.T2N0M0）のNSCLC（腺癌）患者979人を.経口化学療法剤UFT250mg/m2/日を2年間投与する群と何もしない群に無作為に分け.UFTを投与した。5年生存率は.治療群が対照群より有意に良好であった（それぞれ87.9％対85.4％.P=0.036）。サブグループ解析の結果.生存率の改善は主にT2N0M0患者において認められ.その5年生存率は治療群84.9％.無治療群73.5％（P=0.005）.T1N0M0患者では両群間で5年生存率に有意差は認められなかった（P=0.867）。
2007年のASCO会議において.Pechouxらは手術と放射線治療後の補助化学療法に関する無作為化比較臨床試験を再解析し.11の臨床試験で2626人の患者のデータを分析した（12％の患者は不完全な手術を受けていた）。10の臨床試験では放射線治療を順次行い.8つの臨床試験ではDDPとビンクリスチン/VP16を併用し.1つの臨床試験ではDDPとテガフールを併用し.2つの臨床試験では他の白金系レジメンが使用された。その結果.化学療法の生存リスクHRは0.88（95％CI 0.81-0.97.p=0.0062）.5年生存率は29％から34％に改善された。無再発生存率のHRは0.84（95％CI 0.77-0.93, p=0.0006）.局所無再発生存率は0.79（95％CI 0.67-0.94, p=0.0075）.遠隔無再発生存率は 0.75（95% CI 0.66-0.87, p=0.0001）であった。各化学療法レジメンの有効性に差はなく.患者の年齢.性別.病期との有意な相関は認められなかった。
術後補助放射線治療はN2陽性患者に適しており.N0患者には適さない。有害因子（リンパ節周囲への腫瘍浸潤.広範なリンパ節転移.断端から2cm未満の腫瘍.標準的なリンパ節郭清を行わない）を有するN1陽性患者には補助放射線治療が選択される。lallyらのJ Clin Oncol誌2006年版では.ステージII-III NSCLCにおける術後補助放射線治療の有効性をレトロスペクティブに解析し.7465例（補助放射線治療群：3531例.観察群：3934例）を対象としています。
全体集団解析では.術後放射線治療群の5年生存率は観察群より有意に低く.サブグループ解析では.N0.N1群では術後放射線治療群の5年生存率は観察群より有意に低く.N2群では術後放射線治療群の5年生存率は観察群より高くなることが示されました。
III. N2陽性のIIIA NSCLC
局所進行のIIIA期NSCLCや同側縦隔や臍下リンパ節に転移のある手術可能な患者には手術療法を行うことができるが.手術中にリンパ節を完全に取り除くことは難しく.患者の生存期間を延長する効果はあまりない。1981年.Skarin Freiらは.手術が可能なIII期の患者さんに対する術前化学療法（Neoadjuvant therapy）の実施可能性と予備的な結果を初めて報告しました。ネオアジュバント療法の意味するところは
1. ネオアジュバント療法は.原発巣の腫瘍負荷を軽減し.その後の局所（手術）治療を成功させやすくすることができる。
2. ネオアジュバント療法は.局所治療でコントロールできない病変をコントロールすることができる。
3. 手術前にがん細胞の数を減らすことで.薬剤耐性細胞の数を減らし.手術時の血行性播種や局所移植の発生を抑えることができる。
4. 4.術前に全身化学療法を行うことで.術後の潜在的な転移の発生を大幅に抑制できることが動物実験により確認されている。
5. ネオアジュバント療法の治療効果を手術で病理学的に確認でき.その後の治療の指針となる指標（病期.薬剤耐性.予後など）を提供できること.6.ネオアジュバント療法が有効な場合.病巣の縮小により手術範囲を比較的小さくできるため.手術中の正常肺組織の最大保存の原則が容易であること.などである。
Rosell.Roth.Depierreがそれぞれ行ったランダム化比較試験によると.手術群の生存期間中央値はネオアジュバント化学療法群よりも短いことが確認されており.ネオアジュバント化学療法がステージIIIのNSCLCにおける局所再発と遠隔転移の両方を抑制する有益な役割を果たす可能性が示唆されています。海外の14病院で行われたDDPベースのMVPレジメンによるステージIII NSCLC 680例のネオアジュバント治療研究によると.化学療法の寛解率は40-69％.手術率は15-90％.全切除率は29-53％.生存率中央値は29％であった。
米国Sloan-Keltting Cancer Centerでは.ステージIIIのNSCLC患者136人をMVPレジメンで治療し.77％（105/136人）がRRを達成した。化学療法で寛解した105人のうち78％が外科的完全切除を受け.このうち21％が術後に組織学的完全寛解（HCR）を得ていた。組織学的完全寛解を得た患者の5年生存率は61％であった。
しかし.Albain氏らは.ステージIIIA NSCLCに対する相乗的化学放射線療法と手術の第III相臨床試験（RTOG9309）の結果を最初に報告した。IIIA期のNSCLC患者392人をA群とB群に無作為に分け.A群201人にはEPレジメン化学療法（シスプラチン50mg/日.エトポシド50mg/日1〜5日）を2サイクル.放射線療法を45Gy行い.その後根治的外科切除を行い.B群191人には同じ化学放射線療法に放射線療法という組み合わせで実施した。
3年生存率.3年無増悪生存率.3年無増悪生存期間は.A群38％.29％.14ヶ月.B群33％.19.6％.11.7ヶ月.治療中の死亡数はA群が多く.それぞれ14.3であった。両群の効果を比較すると.化学放射線療法導入療法後に外科的切除を行った群は.化学療法・放射線療法単独群に比べ3年生存率.無病生存率が高く.3年無病生存率は有意に長く（P=0.02）.非PDの生存率は高い（P=0.003）ことが示されました。
しかし同時に.治療関連死亡率は化学療法や放射線療法単独よりも手術で治療した方が有意に高く（P=0.04）.結果として化学放射線療法＋手術で治療した患者の全生存率は化学療法や放射線療法単独と同じだった（生存期間中央値 22.1 ヶ月： 21.7 ヶ月. P=0.51 ）。
Nicolsonらは.ヨーロッパでネオアジュバント療法の臨床試験（MRCLU22/NVALT/EORTC08012試験）を行い.Ia期17%.Ib期45%.IIa期3%.IIb期29%.IIIa期7%の519例を登録し.以下の化学療法レジメンを用いたネオアジュバント療法の結果をASCO2007に発表している。
その結果.ネオアジュバント化学療法後に49％の患者さんがPRを達成し.手術アプローチや術後合併症に影響を与えることなく.わずか2％の患者さんに病勢進行がみられたことが示されました。しかし.PFS HRは0.98（95％CI 0.77-1.23）.OS HRは1.04（95％CI 0.81-1.35）であり.プラチナベースのネオアジュバント化学療法は生存率を改善しないとの結果であった。
Pistersらは.T2N0.T1-2N1.T3N0-1（上顎溝を除く）のステージングを受けた患者に.タキソール/CBP化学療法＋手術または両群の手術のみを行ったネオアジュバント化学療法試験S9900の追跡結果を報告している。600名の登録が予定されていたが.アジュバント療法が標準治療となりつつあるため.2004年7月に早期終了となった。化学療法＋手術群180名.手術単独群174名.計354名が登録された。その結果.両群のPFSは33カ月と21カ月.HRは0.79（p=0.098）.OSは50カ月と47カ月.HRは0.83（p=0.24）であった。研究者らは.ネオアジュバントおよびアジュバント化学療法を用いたさらなる第III相対照試験を実施すべきであると結論づけた。
Milleron 氏らは.術前化学療法と周術期化学療法の有効性を評価するために第Ⅲ相臨床試験（IFCT0002 試験）を計画した。合計528名の患者が登録され.A群GP2サイクル＋GP2サイクル（客観的に有効な患者）＋手術.B群GP2サイクル＋手術＋GP2サイクル（客観的に有効な患者）.C群TC2サイクル＋TC2サイクル（客観的に有効な患者）＋手術.D群TC2サイクル＋手術＋TC2サイクル（客観的に有効な患者）の4群に分けられました。予備的な結果では.最初の2サイクルの化学療法の効率は4群でそれぞれ50.6%.50.9%.52.2%.49.2%.3/4サイクルの化学療法を受けた有効患者の割合はそれぞれ90.4%.75.2%.79.1%.86.0%であった。生存率とPFSの追跡調査結果はまだ待たれるところである。
IV. 手術に適さない局所進行例
22の臨床試験から合計3033人の患者を含むグループのメタアナリシスでは.化学放射線併用療法は放射線療法単独と比較して死亡に関連するリスクを10％（P=0.0006）減少させ.2年と5年の死亡の絶対値をそれぞれ3％と2％減少させることが示されました。化学放射線療法併用療法には.主に4つのモードがあります。
(1)導入化学療法→放射線治療→補助化学療法。
(2)放射線治療→アジュバント化学療法を同時に行う。
(3) 導入化学療法→同期放射線療法→アジュバント化学療法。
(4)同期放射線治療→手術。同期放射線治療を受けた患者は逐次放射線治療より全生存率が高いが.毒性や副作用.特に放射線性食道炎や肺炎が最も強いという研究報告が増えている。
第10回国際肺癌学会では.A群：タイソール（T：200mg/m2）＋カルボプラチン（C：AUC=6）2サイクル後に63Gyの胸部放射線治療.B群：毎週タイソール（45mg/m2）＋カルボプラチン（AUC=2）63Gy放射線治療.C群：TC化学療法2サイクル後に放射線治療（シンクロナス）の3群によるLAMP試験報告が行われました。3群の生存期間中央値はそれぞれ13.1カ月.12.7カ月.16.1カ月だったが.3度以上の食道炎の発生率もC群が最も高かった（P＝0.0001）。したがって.研究者らは.今後は同時照射による放射線治療を主な治療選択肢とし.副作用を軽減するために3次元コンフォーマル・ラジオセラピー（3DCRT）などの新しい放射線治療技術も用いるべきであると結論づけた。
RTOG9410 試験の結果は 2003 年の ASCO 会議で報告され.患者は順次放射線治療（Cisplatin/Vinblastine 60Gy RT D50）.同時放射線治療（Cisplstin/Vinb x 2/60Gy RT D1）.化学療法と過分割放射線治療併用に無作為に割り付けられた（Cis/Oral？ x 2）.導入化学療法（パクリタキセルとカルボプラチンの併用）後に放射線療法を併用した場合の3/4度食道炎の発生率を比較したCALGB 39801試験の結果を2004年のASCO総会でVokesが報告した3)。Vokesは2004年のASCOでCALGB 39801試験の結果を報告し.導入化学療法（パクリタキセルとカルボプラチンの併用）後に放射線療法を並行して行った場合と放射線療法単独で行った場合の有効性を比較したものである。
Huber氏の2006年のJ Clin Oncol誌の論文でも.導入化学療法後に放射線治療を同時に行った場合の有効性を放射線治療単独の場合と比較し.ステージIIIの患者303人を登録し.そのうち219人を無作為に割り付けた。その結果.生存期間中央値は両群でそれぞれ18.7カ月（95％CI 14.1〜23.3）.14.1カ月（95％CI 11.8〜16.3）だった（p＝0.09）。しかし.導入化学療法後にpr/crが得られた患者の場合は.両群でそれぞれ32.6カ月（95％CI 21.4〜43.9）.16.6カ月（95％CI 12.5〜20.6）だった。12.5-20.6) (p=0.04).
Albain氏はASCO2005でINT 0139試験の結果を報告し.同時放射線治療（Cis/Etoposide/45Gy RT D1）後に61Gyまで放射線治療を継続した場合と手術の効果を比較し.2群にそれぞれ191例と201例.生存期間中央値22カ月と24カ月.5年生存率はそれぞれ20％と27％であったことを示した。Logrank P = 0.24 (HR 0.87 (CI, 0.7, 1.10)); 解析の結果.手術群では術後30日以内の死亡率が高く.主に肺全摘術を要する症例で生存期間中央値が34ヶ月.5年生存率が36％であった。したがって.局所進行期で直接手術に適さない患者さんには放射線治療を同時に行うことが望ましく.放射線治療後に肺葉切除で根治できる患者さんには手術を行うことが可能である。
SWOGの単枝試験では.放射線治療同時併用後にポリエンパクリタキセルを投与することで生存期間が延長し.ポリエンパクリタキセル連結後にゲフィチニブを投与しても.それ以上の生存期間の延長は望めないことが示唆された。2007 年 ASCO 会議 Kelly 氏らは.局所進行 NSCLC 患者を登録した SWOG0023 試験の最新のフォローアップ結果を更新した。2005年5月.登録された243例（ゲフィチニブ群118例.プラセボ群125例）の解析から.ゲフィチニブは生存率を改善しないことが示唆され.試験は早々に登録が中止された。
現在の追跡期間中央値は27カ月に達し.その結果.ゲフィチニブ群のOSは23カ月.プラセボ群は35カ月（p＝0.013）で.両群とも3度以上の有害事象は少なく.ゲフィチニブ群では生存率が低下し有害事象との関連はないことが示唆された。一方.Hanna氏らは.地固め化学療法の役割を検証するために第III相臨床試験（HOG LUN 01-24/USO-023）を企画した。局所進行NSCLC患者に放射線治療（VP16 50mg/m2, day1-5 29-33, DDP 50mg/m2 day1, 8, 29, 36; 放射線治療総量は5940cGy）を同時に行い.無増悪状態の患者を3サイクル.ポリエンパクリタキセル75mg/m2 day1強化療法または観察に無作為に割付けた。結果 合計203名の患者が登録され.147名が無作為化され.そのうち73名が地固め治療群.74名が観察群に割り付けられた。
両群のPFSは12.3カ月と12.9カ月（p=0.9412）.OSは21.6カ月と24.2カ月（p=0.9402）であった。また.強化治療群における発熱性好中球の減少度3/4は10.9%.肺炎8.2%.入院28.8%.死亡5.5%で.いずれも観察群に比べ有意に高い値であった。したがって，地固め療法は生存率を改善しないが，副作用を増加させる。
V. 後期肺がん
化学療法が有効なのは一部の患者だけであることがわかるが.では患者や化学療法レジメンをどのように選択すればよいのだろうか。ウィスコンシン大学医学部のHoangらは.Eastern U.S. Oncology Collaborative GroupのECOG1954とECOG5592の2つの大規模ランダム化比較試験に基づいて臨床予測モデルを作成した。第3世代化学療法レジメンを投与されたNSCLC患者1436人が研究に参加し.皮下転移（相対リスク比（HR）1.88）.行動状態スコアが不良（HR 1.46）.食欲低下（HR 1.62）.肝臓転移（HR 1.32）.転移部位4箇所以上（HR 1.20）.手術歴なし（HR 1.16）という計6項目の独立予後因子がスクリーニングされた。
これら6つの因子に基づいて.原発性NSCLCの1～2年生存の臨床予測モデルが開発された。この臨床予測モデルによると.もし患者の1〜2年生存率が低ければ.その患者は積極的な抗腫瘍療法を必要とせず.支持療法が最良の選択である可能性がある。白金製剤耐性に関連するERCC1の発現.ゲムシタビン耐性に関連するRRM1の多型.パクリタキセル効果に関連するβtublinIIIの発現.アドリアマイシンおよびパクリタキセル耐性に関連する多剤耐性遺伝子MDR-1など.いくつかの癌遺伝子やタンパク質が化学療法の効果を予測することが分かってきている。
ASCO2005でRosellは.分子マーカータイピングに基づく化学療法レジメンの選択に関する初の前向き臨床無作為化比較試験を報告し.ERCC1低発現群はシスプラチンを含む2剤併用レジメンで56.6％の効率を達成したが.ERCC1高発現群はプラチナフリーレジメンで37.7％と.望ましい効果より低い効率となったことを明らかにした。
(I) 進行性NSCLCの一次治療について
進行性NSCLCに対する初回化学療法の効果は現在治療上のプラトーに達しており.NCCNガイドラインでは白金製剤をベースに第3世代化学療法剤を併用した2剤併用レジメンが3～4サイクル推奨されています。両レジメンの有効性は同等であり.客観的有効率は20～30％.生存期間中央値は8～9カ月.1年生存率は37～39％.病勢進行までの期間はゲムシタビン＋白金製剤併用レジメンの方がわずかに優れていました。
両レジメンの違いは主に副作用で.パクリタキセル・カルボプラチン併用療法では神経毒性.アレルギー反応.関節・筋肉痛がより顕著で.ゲムシタビン・白金製剤併用療法では血液毒性.特に血小板減少がより顕著であった。ドキソルビシンとシスプラチンの併用療法では脱毛と好中球の減少が顕著であり.ビンクリスチンとシスプラチンの併用療法では好中球の減少.血管毒性.衰弱が顕著である TAX326 試験は.無作為比較試験である。
TAX326試験は.ドキソルビシン＋白金製剤併用療法とビンクリスチン＋シスプラチン併用療法の無作為化比較試験で.1218名の患者さんが登録されました。その結果.ドキソルビシン＋シスプラチン併用療法はいずれもビンクリスチン＋シスプラチン併用療法より優れており.生存期間中央値は両群でそれぞれ11.3カ月と10.1カ月（P=0.044）.客観的有効率は31.6％と24.5％（P=0.029）であることが明らかにされました。
さらに.ドキソルビシン＋シスプラチン併用療法は.ビンクリスチン＋シスプラチン併用療法に比べ.貧血.胃腸毒性.末梢神経毒性.KPSスコアの低下が少なかった。2007年ASCO会議 Gronbergらは.NSCLCのファーストライン治療におけるpemetrexedとカルボプラチンの併用療法（PEME 500mg/m2 day1; CBP AUC=5 day1; 21日/サイクルで4サイクル）を検討し.対照群はゲムシタビン＋カルボプラチン併用療法（GEM 1000mg/m2 day1, 8; CBP AUC=5 day1;).計446名をランダムに登録した。その結果.両群で同程度の有効性が認められましたが.ゲムシタビン＋カルボプラチン併用療法群では3/4度の血小板減少および好中球減少がより多く認められました。
アバスチンは.VEGFに対するモノクローナル抗体であり.ステージIIIbおよびIVの非扁平上皮NSCLCの初回治療におけるパクリタキセル200m/m2とカルボプラチン（AUC=6）の併用療法におけるアバスチンおよびプラセボの有効性をECOG4599試験で比較し.アバスチン（15mg/㎡）群とプラセボ群にランダムに割り付けられた患者はそれぞれ420.427例であった。客観的有効率は.両群でそれぞれ27.2％と10.0％であった。