PVは.JAK2V617FまたはJAK2のエクソン12の変異により.顆粒球系と巨核球系の両方の過形成を伴う赤血球系の過形成を特徴とする慢性骨髄増殖性疾患である。 原発性骨髄線維症（PMF）は.Bcr/abl陰性の慢性骨髄増殖性疾患に分類されます。 赤血球数および血液量の著しい増加.好中球および推進血小板の上昇.多血症および粘液過多による一連の徴候・症状.しばしば脾腫およびそう痒症を伴い.漸次発症し経過は長く.後期には様々な変容を起こすことが特徴である。
チアノーゼを伴う持続的な血球減少の症例は.1892年にVaquzによって早くも報告され.1904年にTurkによって.PVの初期に顆粒球および巨核球の両方の過形成を伴うものとして初めて報告された。 これらは.慢性骨髄増殖性疾患と呼ばれています。
I. 疾患の概要
PVは稀な病気ですが.稀な病気ではなく.ほとんどが中高年で.50-60歳での発症の平均年齢.女性より男性が多く.すべての国の発症率は.より多くの国や地域はイスラエルのユダヤ人.長崎.日本.スウェーデンのヨーテボリです。 イスラエル・ユダヤ人の発症率：男性10万人あたり1.3人.女性10万人あたり0.5人.日本・長崎の発症率：男性10万人あたり1.6人.女性10万人あたり0.4人.スウェーデン・イエテボリ：100,000人あたり1.4人。 1957年に中国で初めて報告され.文献に報告されている平均発症年齢は53歳ですが.中国では本疾患に関する国勢調査のデータがないため.発症率は報告されていません。
II.病因と病態
PVの病因は未だ不明であるが.多くの実験データから.PVの患者には以下のような特徴があることが示唆されている。
1.多能性造血前駆細胞のレベルで発症し.形質転換した造血前駆細胞が非形質転換した造血前駆細胞よりも優位に存在する。
2.特定の刺激がないのに.1つまたは複数の血球が過剰に産生されること。
3.試験管内で自発的にコロニーを形成する能力を有すること。
4.骨髄の増殖が極めて活発で.巨核球の増殖が活発または乏しいこと。
5.1.8.9.13.20番染色体を含む主要な細胞遺伝学的変化。
6.患者の主な死因は出血と血栓症である。 7.強い髄外造血がある。 8.急性白血病や骨髄線維症への自然転化の傾向がある。
2005年.4つの国際研究グループがほぼ同時に.PV患者の90％以上にJAK2V617F変異が存在することを異なる権威ある国際医学誌に報告し.MPDSの発症メカニズムの解明に新しい地平を開く「ランドマーク」となる発見がなされました。 JAK2は非受容体細胞質チロシンキナーゼであり.様々なサイトカインや成長因子受容体からのシグナルを伝達することにより.骨髄の発達に重要な役割を担っています。 V617.C618および他のいくつかの局所残基は.キナーゼ活性化ループの不活性型から活性型への移動を阻害する（すなわち.V617領域はJAK2シグナルの負の制御において直接的な役割を果たす）。 大きな芳香族アミノ酸であるフェニルアラニンのバリンへの置換は.この負の制御を破壊すると考えられる。このことは.PV患者由来の赤色系統前駆細胞がin vitroの培養で自発的にコロニー形成すること.骨髄増殖性疾患患者由来の赤色系統前駆細胞および骨髄系前駆細胞がいくつかの異なる増殖因子に対して特に感受性であることの分子基盤をも説明し得るが.JAK2V617F変異陰性の患者の病態について しかし.JAK2V617F遺伝子変異陰性患者の病態の分子的基盤については.さらなる検討が必要である。
III.病理学
PV病変は主に骨髄.脾臓.肝臓に発生します。 赤色骨髄が著しく増加し.骨髄中の脂肪組織が比較的少ない。 骨髄は基本的に正常な構造を保っているが.赤色系統の著しい過形成.しばしば顆粒球系および巨核球系.あるいはそれらのいずれかの過形成が見られ.患者によっては赤色系統のみの過形成もある。 若い赤血球は静脈洞に隣接して島状に増殖し.顆粒球はすべてのステージで海綿体に隣接して血管の周囲にびまん性に増殖し.巨核球は海綿体間部で増殖している。 骨髄の過形成は非常に不均一で.著しい洞底の拡張を伴う。 骨髄の鉄貯蔵細胞や鉄顆粒は著しく減少し.約80％の患者で鉄染色は陰性である。 その後.線維芽細胞や血管の著しい増殖.未熟な顆粒球や異質な巨核球を持つ赤血球の大きな島が出現します。 網状赤血球染色では.網状赤血球の高度の過形成が認められ.形質転換や骨髄線維症を示唆するものである。
PVは骨髄の病態に基づき.赤芽球期（赤系統細胞の過形成に白血球増加や血小板増加を伴う骨髄造血が活発な時期）.安定期（全血球が正常範囲にとどまる時期.この変化は病的骨髄造血が正常に変化したのではなく.異常増殖した線維性組織に骨髄が置換されて.以前に比べて骨髄造血量が減少した結果である）の3期に分類される。 骨髄不全（骨髄内の線維組織の増殖が亢進し.髄内造血組織が減少して髄外造血が生じる段階です。）
初期の肥大した脾臓は.脾洞が著しく拡張してうっ血し.赤血球が増加し.乳児期の赤血球がわずかに存在する。 進行すると.骨髄異形成に似た造血細胞の三徴が見られることがあります。 肥大した肝臓では.肝類洞も拡張し.骨髄性形質転換を伴います。 このような肝臓や脾臓の病的変化は.門脈圧亢進症や上部消化管出血の頻発の病的根拠にもなっているのです。 大血管の血栓症では.対応する臓器に梗塞の病巣を見ることができます。 その他の臓器には.通常.明らかな病理学的変化は見られない。
IV. 臨床症状
発症は緩やかで.通常の血液検査で偶然発見されたり.場合によっては血栓症や出血などの合併症が起きてから発見されることもあります。
1.神経症状：頭痛.めまい.手足のむくみ・しびれ.感覚障害.視力低下.耳鳴り.OEMS症候群など。 重症の場合は.意識障害や認知症になることもあります。 上記の症状には.血液粘度の上昇.血小板増加.ラクナ脳梗塞が関係しています。
2.多血症の症状：結膜充血.赤ら顔.紫色の唇.暗赤色の舌.血管が怒るなどの症状が現れる。 過剰な赤血球.高い血液粘度.血流の低下.組織の低酸素化により.微小循環と全身の血管の鬱血・拡張が起こるためです。
出血：歯茎からの出血や鼻からの出血がよく見られますが.皮膚打撲や消化管出血も起こり.脳出血を起こす患者も少数ながらいます。 出血の原因は一般的に.過度の血管拡張と血液の停滞による内皮障害.血小板機能の異常.非ステロイド性鎮痛薬の不適切な使用による血小板機能の低下などです
4.脾腫：通常は軽度から中等度ですが.骨髄線維症の進行例では.脾腫が骨盤に達することもあります。
5.血栓症：最も多い合併症で.患者の約1/3に発生し.脳血栓が最も多く.次いで心臓冠状動脈.下肢の深部静脈.脾臓の病変が多い。 PVは肝静脈血栓症（Budd-Chiar症候群）の重要な原因として文献に報告されており.約10％の症例を占めています。 また.血小板が著しく増加した場合には.紅斑性四肢痛を合併し.重症の場合には四肢のチアノーゼや壊疽を起こすこともあります。
6.皮膚そう痒症：海外報告では.皮膚そう痒症はPVの重要な臨床症状の一つであり.皮膚の痛みを伴う痒みの発生率は65.3％に達し.著者らはPV患者38例に皮膚そう痒症の14例を観察し.JAK2V617F変異陽性とJAK2V61 7F変異陰性のPVの間に有意差はなかったと報告しています。 PV関連痒みは.皮膚と水との接触後に生じる全身の痒み.痺れ.灼熱感またはピンアンドニードル感として表現され.しばしば水源性痒み（AP）として分類される。 また.急激な温度変化.火事.運動後の発汗.飲酒.熱い寝具の使用などが引き金となることもあります。 その理由は.真皮に肥満細胞が広範囲に浸潤しているためとされているが.一方で.PV関連APが鉄欠乏や生体アミンと関連していることを指摘する著者もいる。 JAK2V617F変異陽性のPV患者におけるそう痒症の発生率は69％と高いことが報告されています。
JAK2V617F 遺伝子変異陽性の PV 患者では.そう痒症の発症率が 69％と高いことが報告されている。 7, その他：一部の患者では Sweet 症候群を発症することがあり.PV 患者では骨髄細胞の代謝亢進状態と核蛋白の分解促進により臨床的に痛風発作が多発することがある。
V. 臨床検査
1.血球数
血液の相対密度は1.075～1.080.赤血球は6～10×109/L以上.ヘモグロビンは180～240g/L以上.ヘマトクリットは0.55～0.80.網赤血球数は正常またはやや多い.大きさの異なる赤血球.多色.有核赤血球は進行期に見られることがあります。 末期には赤血球が見られることがあり.骨髄線維症の合併を示唆しています。 赤血球の寿命は初期には正常で.後に短くなる。患者の2/3は白血球数が増加し.ほとんどが12-15 x 109/Lで.50 x 109/Lを超えるものもある。また.核の左方移動と中・晩期若年性顆粒球が少数認められる。 好中球のNAPスコアは70％の患者で上昇し.ロイコトリエンなど特定の拮抗薬に反応する顆粒球化学発光は異常な選択的阻害を示した。 血小板数は450〜800×109/Lが半数を占め.大型・巨大血小板を認めます。 血小板はエピネフリンによる凝集反応に異常を示し.あるいは欠損し.トロンボキサンA2産生・代謝分泌は増加しますが.血小板活性化因子刺激に対する結合力は低下し.血小板受容体の発現も減少します。
2.骨髄像
骨髄は増殖性または著しく.赤色系統が優勢に増殖し.しばしば顆粒球および巨核球系統を伴う。 各相の細胞の比率は正常である。 鉄染色では.細胞内.細胞外の鉄の減少.あるいは消失が見られる。 骨髄生検では.前述のような病理学的変化が見られ.診断に役立つことがあります。
3.赤血球の体積
ヌクレオチド51Cr標識法で測定した場合.PV患者において赤血球容積は有意に増加する。 この検査は.赤血球増加症の診断を確定するための重要な指標であり.再現性が高い。 門脈圧亢進症を併発している場合.血漿量の増加により.赤血球.Hb.HCTが正常であるかのように錯覚することがあり.鉄欠乏症の場合にも同様の現象が起こることがあります。 この場合.赤血球の量を調べることで診断を確定することができます。
4.染色体
約25-35％の患者さんでは.骨髄核型に様々な後天的異常があり.5q-.7q-などの異常は.化学療法や放射線療法後.あるいは病勢進行後に出現することがあります。 診断時に細胞遺伝学的異常があるものは.予後不良である。
5.分子生物学
PVのほぼ全ての患者さんでは.骨髄の若い赤血球のBcl-XL（B-cell leukemia-XL）などの抗アポトーシス因子の発現が増加し.STAT3やSTAT5の過剰活性化が認められます。 最近の研究では.PV患者の95％がJAK2V617F変異を有していることが示されています。
6.その他
血液レオロジー検査では.血液粘度の著しい上昇と血液の沈降速度の低下が認められます。 すべての凝固・線溶パラメータはほぼ正常ですが.アンチトロンビン.プロテインC.プロテインSの減少.プロテインC抵抗性の存在などの報告があり.抗凝固活性の低下が示唆されています。 血清ビタミンB12は.顆粒球からの放出が増加するため.約40％の患者で有意に上昇する。 葉酸とフェリチンが減少していることが多い。 血中尿酸値.LDHが上昇する。 血液ガス分析では.酸素飽和度が正常である。 血清EPO濃度が低下する。 試験管内骨髄幹細胞培養では.BFU-Eの増殖は.しばしばEPOの存在なしに行われる。 心エコー図では.PV患者の77％が弁の肥厚や冗長性などの大動脈弁または僧帽弁の病変を有しており.これが血栓塞栓症合併の病的基盤の一つとなっている。