概要：肺がんは.乳がんと大腸がんを合わせた数よりも多くの女性を死亡させています。 米国では.毎年約7万人の女性が肺がんで.約3万人の女性が乳がんで亡くなっています。 女性の肺がんの原因として喫煙が最も多いことに変わりはありませんが.非喫煙要因による肺がんも注目されており.この2つの肺がんは異なる扱いを受けます。 肺がんの発生と転帰における性差には.遺伝やホルモンなどの要因が関与している可能性があります。 肺がん感受性は.タバコの発がん物質を代謝する酵素をコードする遺伝子多型にも影響されるかもしれない。 また.女性の喫煙関連肺がんはKRAS変異率が高く.治療効果はDNA修復酵素の発現量に影響されることもわかっています。 結論として.肺がんの生存期間は男性に比べて女性の方が長く.女性の方が寿命が長いことや.非喫煙者の肺腺がんが女性に多いことなど.様々な要因が生存期間に関与していると考えられます。 男女の肺がんの病態の違いについての理解には大きな隔たりがあり.今後.正確な性差を定義するために.より厳密な研究が必要です。 河南癌病院 内科 王慧源
キーポイント
1.米国では.毎年約7万人の女性が肺がんで.約3万人の女性が乳がんで亡くなっています。
2.世界的に見ると.発展途上国で新たに診断された非喫煙者の肺がんのうち.50％以上が女性である。
喫煙に関連したDNA付加物のレベルは.喫煙の程度に関係なく.女性の肺がん組織で高い。
4.早期肺癌の高齢女性は.男性に比べて外科的切除後の生存率が優れている。
5.進行性NSCLCの肺がん関連死亡率に影響を与える原因が性別に起因するかどうかは.依然として不明である。
20世紀.米国では女性のたばこ需要の激増により.肺がんの罹患率と死亡率が大幅に増加しました。 1880年代半ば以降.米国では肺がんは女性のがん死亡原因の第1位となっています。 女性の肺がんの約2割は非喫煙者であり.非喫煙者の肺がんの6割は女性である。 また.米国では毎年.副流煙による肺がん死亡者の65％が女性です。 賛否両論はあるものの.多くの研究結果から.女性は男性よりも喫煙による発がん要因に敏感であり.ホルモンレベルも肺がんリスク上昇に寄与している可能性があることが分かっています。 結論として.肺がん治療後の生存期間は.特に早期病変では.男性よりも女性の方が長いのです。
発生率
ここでは.肺がんの発生率とリスクファクターについて簡単に説明します。 主な内容は.Eglestonらが発表した論文および参考文献から抜粋したものです。 米国では.女性における肺がんの年齢調整後の発生率は.1998年の女性10万人当たり年間52.9例をピークに.この10年間は安定的に推移しており.直近では女性10万人当たり年間51.6例となっています。 非ヒスパニック系白人女性の発症率が最も高く（59.0/10万人）.次いで黒人女性（54.7/10万人）.アメリカンインディアンおよびアラスカン女性（39.8/10万人）.アジア太平洋女性（28.1/10万人）となり.ヒスパニック系白人女性は最も低い（25.3/10万人）となっています。 世界的に見ても.先進国では男性の罹患率が減少し.女性は増加または安定しているなど.同じような状況になっています。 後発地域では.女性の肺がん罹患率は比較的低いのですが.喫煙の普及が進んでいます。 最近の世界青少年たばこ調査では.100カ国以上の13歳から15歳の学生747,603人の喫煙率が女性よりも男性の方が高かったが.注目すべきは.この結果がその国の成人男女の喫煙率に近いということである。 これは.1960年代から1970年代に生まれた人の男女別死亡リスク比が1.1（95％CI：1.0-1.1）となった肺がんをはじめとする喫煙関連疾患が今後増加することを示唆しています。
2009年.米国で新たに診断された肺がん219,440人のうち85%〜90%が喫煙者または元喫煙者であり.約22,000〜33,000人が非喫煙者であったという。 喫煙歴に関する具体的なデータは医療記録から得ることが難しく.人口登録には喫煙状況が含まれていないため.この集団におけるリスクを説明することは困難である。 最近の6件の大規模前向き研究の結果.女性は男性よりも非喫煙に関連する肺がんを発症しやすいことがわかった（10万人あたり14.4〜20.8人.10万人あたり4.8〜13.7人）。 一方.米国の2つのがん予防研究グループのデータによると.年齢標準化した肺がん死亡率は非喫煙男性の方が非喫煙女性より高いが.これらのデータは発生率の比較には使用できない。 これらの研究において.現在喫煙者である男性と元喫煙者である女性の肺がんリスクの差は観察することが困難であることに留意すべきである。 世界的に見ると.発展途上国の女性肺がん患者の50％以上は非喫煙者です。 喫煙のパターンが世界的に変化する中.喫煙歴の標準的な収集は.今後の疫学・臨床研究に不可欠となります。
危険因子と行動様式
60年近くも前から.喫煙は肺がんに最も関連する要因と考えられてきました。 喫煙のほか.喫煙環境での曝露.職業性・家庭性ラドン曝露.アスベスト曝露.大気汚染など.さまざまな要因が肺がんと関連していることが知られています。 これらのリスク要因については.次項以降で詳しく説明します。
スモーキング
1991年から2005年にかけて.米国における肺がんの新規診断数は.女性で年間0.5％.男性で1.8％増加しました。 この40年間で.男性の喫煙者は半減しましたが.女性の喫煙者は25％しか減少していません。 米国疾病対策予防センターによると.少なくとも50万人の女性青年が喫煙しているという。 少女や女性がタバコを吸う理由のひとつは.タバコを吸えば痩せるという思い込みで.それを必要とする女性をターゲットにした広告が行われていることです。
リプロダクティブファクター
肺がんにおけるエストロゲン受容体（ER）発現の発見は.肺がんの危険因子としてのホルモン曝露を探求する科学的根拠を与えた。 多くの疫学研究では.現在の喫煙者.元喫煙者.非喫煙者.年齢や閉経状態の異なる女性を対象としていますが.通常.十分な妥当性は得られていません。 中国では.上海女性健康研究所が非喫煙女性を前向きに調査し.閉経の遅れは肺がんの予防因子であること.出産歴が長く出生率が高いことは肺がん発症と関連することを明らかにした。 喫煙女性と非喫煙女性を対象にしたシンガポール華人健康研究会では.初潮・閉経年齢と肺がん発生との関連は見出せなかった。 また.アメリカの2大女性研究学会であるNurses’ Health Research SocietyとWomen’s Health Organizationも.現在これらの問題について研究を行っています。
ホルモン補充療法
ホルモン補充療法（HRT）の使用は.2002年にWomen’s Health Research Organisationによるランダム化比較臨床試験の結果が発表されて以来.世界的に急速に減少しています。 初期の症例対照研究では.HRTを適用した喫煙者は.喫煙もせずHRTも適用していない人に比べて.肺がん発症リスクが33倍高くなることが示唆された。 一方.約500人の患者を含むケースコントロール研究では.特に現在喫煙している人において.併用療法と比較してエストロゲン補充療法単独で肺がんリスクが減少することが確認されました。 別の大規模ケースコントロール研究では.HRTの適用が肺がんリスクの低下と関連していることが示されたが.最も強い効果が見られたのは元喫煙者であった。
ヒトパピローマウイルス(HPV)
非喫煙者の肺がん患者の大半は肺腺がんであることから.この集団に特有の危険因子に関する研究が行われている。 子宮頸がん治療後の二次腫瘍形成に関する最近のメタアナリシスでは.肺がんのリスクが2倍上昇することが示されています。 これまで肺HPVの感染率は集団によって異なっていたが.最新の技術ではHPV16およびHPV18のがん遺伝子E6およびE7の転写物を検出できるため.肺腺がんの発生にHPVが関与していることが裏付けられた。 感染経路の特定.HPV関連肺がん遺伝子の解明.潜在的な危険因子における性別の役割の調整など.多くの課題が残されています。
病理学
Planchardらによって発表された.男性と女性のマーカー発現の違いに関するレビューが.このトピックに関する参考文献となっている。 興味深いのは.どの程度の喫煙であっても.女性の肺がん組織では喫煙に関連したDNA付加物が高いという事実である。 タバコに含まれる多環式芳香族炭化水素は.チトクロームP450酵素によって酸化され.多環式芳香族炭化水素をフェノールやエポキシドに変換し.最終的にDNA付加物の形成に影響を与える。グルタチオン還元酵素やニコチンアミドアデニンリン酸ジヌクレオチド（NADPH）-キノン酸化還元酵素などのクラスII酵素は中間反応物をより親水性のある化合物と結合させる。 NSCLC患者において.副癌組織におけるCYP1A1の発現量は.男性喫煙者よりも女性喫煙者の方が有意に高かった（p=0.01）。 ステージIおよびIIの肺がん遺伝子における生殖細胞変異は.それらがコードする酵素の活性を変える可能性がある。Dresslerらの研究によると.CYP1A1エクソン7およびGSTM1ダミーサイト多型の複合作用は.同じ遺伝子座の野生型遺伝子と比較して女性のみ肺がんリスクを増加させた（リスク比 = 6.54; 95% CI: 1.07-40.00）。
また.性別による多型の違いに加え.後天的な変化にも違いが見られた。 ロシアで行われた209人の患者と164人の正常人を含むケースコントロール研究では.男性に比べて女性の肺癌患者でRASSF1Aのメチル化レベルが低いことがわかった（p < 0.01）。 RASSF1Aは腫瘍抑制遺伝子で.そのサイレンシングにより高メチル化が引き起こされる。 ER-αが促進するハイパーメチル化に関する研究では.ハイパーメチル化は男性の肺がん組織でより一般的であることが示されている。 後天的な制御因子に注目する研究が増えるにつれ.性別がDNAメチル化の制御因子であるかどうかを明らかにすることの重要性が増している。
ERは正常組織および肺癌組織に存在し.エストロゲンと結合している。 いくつかの研究では.ER-βの発現が肺腺癌のEGFR変異と関連していることが示されている。 予後因子としてのER発現に性別による差があるという以前の報告は.EGFR変異を同定できなかったことに起因している可能性がある。 今後は.ERや他のホルモン受容体の発現の性差とEGFR変異の関係に注目した研究が必要である。
女性の喫煙者に発生した肺がんは.男性に比べて喫煙に関連したP53変異（主にG:CからT:Aへの置換）を多く持っています。 EGFR活性の変異は.女性.腺癌.アジア人.非喫煙者など特定のサブタイプに関連することを示唆する報告もある。 数々の研究により.EGFR変異の割合は男性よりも女性の方が高いことが示されています。 しかし.Toyookaらは.肺がん患者を喫煙状況によって層別化し.EGFR変異に対する性別の影響を調査した。 1467名の患者さんを対象に.喫煙者と非喫煙者のEGFR変異の状態を比較し.性別と喫煙の有無で層別化したところ.非喫煙者のEGFR変異に性差は認められませんでした。 リスクと組織型を調整した結果.NSCLC手術後のKRAS活性変異の割合は男性に比べて女性で高く（26％対17％）.初期だけでなく選択的なKRAS変異クローンにおけるエストロゲン曝露の役割が示唆された。
治療と生存率の違い
大規模な観察研究および集団ベースの研究により.女性の肺がん患者の全生存期間の長さが証明されている。Fuらによって行われた最大の研究は.228,572人の患者（1975年から1999年まで）を対象としたものである。 この研究では.81,843人（36%）が女性で.2年生存率と5年生存率は.すべてのステージで男性よりも女性の方が優れていました（p < 0.0001）。 しかし.Mayo病院の最近の観察研究では.1997年から2002年に診断されたNSCLCの肺がん関連死亡率に男女差はないことが示された。 その後の研究により.肺がん治療における性差が浮き彫りになっています。 さらに詳細なレポートは.Shafer and Albainによって発表された。
早期切除可能なNSCLC：肺がん手術後の転帰と性別のデータは.主にレトロスペクティブな研究によるもので.手術の種類.ネオアジュバント/アジュバント化学療法.放射線療法などの点で異質なものである。 肺がんの女性の手術後の生存データは.生存期間が長いとする研究とそうでないとする研究がある。 例外的に.高齢の女性（高齢対60歳）は.対照群の男性よりも術後の生存時間が長かった。 しかし.これらのデータは.女性がより長く生きるという事実によって偏っているかもしれない。Minamiらの研究の結果は.女性は肺がん診断時に若く.喫煙量が少なく.腺がんの発生率が高く.腫瘤が小さく.男性と比べて末梢であることを示唆している。 Alexiouらの前向き研究は.手術を受けたNSCLC患者833人（1990〜2000年）を対象としている。 女性対照群と比較して.男性患者は心虚血性疾患を有する可能性が高く（p=0.03）.術前の肺活量が悪く.肺葉切除術を必要とする可能性が高かった（p=0.0001）。 病理学的タイプは.男性では扁平上皮癌が優勢であったが.女性では主に腺癌であった（p<0.0001）。 生存期間は.非扁平上皮癌の女性で長く（p=0.002）.ステージIの肺癌の女性で長かった（p=0.01）。 結論として.高齢の女性肺癌患者に対する早期外科治療の生存率は.男性のそれより優れていた。 これは.いくつかの要因.喫煙状況.そうでなければ長寿.臨床的・病理的特徴.肺切除の範囲に影響されるかもしれません。
NSCLCに対する術後補助化学療法：最近発表された7,000人の患者を含むメタアナリシスでは.術後NSCLCにおける術後補助化学療法の有用性が示され.全生存期間を2.5％〜4.1％延長することが示されました。 これらの術後補助化学療法の臨床試験のうち.IALT試験とANITA試験では.いずれも性別による生存率の差が認められました。 一方.JBR1.0試験では.女性ではIB期またはII期のNSCLCでアジュバント療法の有無にかかわらず生存率が高く.男性.高齢.肺全摘は生存率の低さと関連していた（p＝0.03）。
IIIA/IIIB NSCLC：Society for Radiation Oncologyが行った局所進行性NSCLC患者2,000例のメタアナリシスでは.多変量解析を用いたものの.女性は全生存期間改善の予測因子であった。 年齢ステージ調整後の5年生存率は.全体的に女性に有利であった（60％ vs 50％.p＜0.001）。 女性患者は若く.腺癌と早期病変を持つことが多かった。 Southwest Oncology Groupの研究では.シスプラチンとエトポシドのネオアジュバント化学療法と.放射線療法を伴う順次手術の併用または非併用で.女性は男性と比較して生存期間中央値が長いことがわかりました（21カ月対12カ月.p＝0.08）。 毒性に関しては.148名の患者を対象とした研究で.PSスコアの状態と女性が放射線肺炎の予測因子であることが報告されている。 一方.ステージIIIのNSCLC患者83人を含む別の研究では.放射線肺炎に男女差は見られなかった。
ステージIVのNSCLC：大規模ランダム化臨床試験において.性別が進行性NSCLC患者の予後に与える影響は結論が出ておらず.予後における性別の役割を評価する際にはいくつかの要因を考慮する必要があります。 早期のNSCLCでは.女性はほとんどが非喫煙関連の肺がんです。 また.男性に比べ.女性の方が臨床試験に参加することが多い。 表1は.近年の進行性NSCLCに対する化学療法の大規模性臨床試験における女性および異なる性別の生存率をまとめたものである。 女性を多変量解析に含めた場合.ECOG1594を除く他の大規模臨床試験では.患者さんの生存期間中央値に有意差があることは示唆されていません。
進行性NSCLCにおけるEGFR阻害剤治療：Lynchらは.特定のEGFR変異がEGFR-TKI治療による客観的腫瘍寛解率と関連していることを初めて明らかにしました。 非喫煙者の肺癌の50％以上にEGFR活性の変異が見られる。 EGFR 変異を有する可能性が高い患者さんのサブグループを特定することで.EGFR 阻害剤の効果を高めることができます。 最近の2つの臨床試験では.EGFR-TKIによる初期治療を受けた患者の70％が女性であった。Rosellらが記録した生存期間中央値は.男性18カ月に対して女性は29カ月であった（p=0.05）。 IPASS試験では.ゲフィチニブはPFSの点で化学療法に劣っていなかった。 EGFR変異は.女性（59.7%）.非喫煙者（66.6%）.腺癌（80.9%.p<0.001）でより一般的であった。 しかし.女性はPFSを改善するための独立した予後因子ではありませんでした。
小細胞肺癌：1,707名のSCLC患者を対象とした6つの第II/III相化学療法試験の個人患者データ。 単変量解析および多変量解析では（p=0.04）.生存期間は女性患者でより長かった。 著者らは.女性の方が男性よりも生存期間がわずかに長かったが.治療による毒性はより大きかったと示唆している。
結論
米国では女性の肺がんの発生率は横ばいですが.発展途上国では女性の肺がんの発生率が上昇し続けています。 文化的な変化により.多くの女性喫煙者が出現しています。 喫煙と肺がん罹患のタイムラグから.これらの国々では肺がん罹患率と死亡率が増加することが予測される。
肺がんは本当に女性で違うのか？ その答えは.複雑で多面的です。 上記の情報は.病気によって結果が異なるという前提を覆すものです。 喫煙する女性は.チトクロームP450遺伝子の違いにより.肺がんのリスクが高くなる可能性があります。 あるいは.DNA修復の能力が低いのかもしれない。 ホルモン因子.特にERの過剰発現は.上記のEGFRの状態と一致する可能性がある。 実際.女性の喫煙関連NSCLCにも男性と同程度の分子的異質性があるのかもしれません。
大規模観察研究における多変量解析の結果.女性の肺がん患者における生存の優位性は.肺がんの早期外科的切除によってもたらされる可能性があることがわかりました。 これは.女性の肺がん患者では非喫煙者が多く.心血管疾患や呼吸器疾患などの併存疾患が少ない可能性があるためかどうか.議論があるところである。 また.進行した肺癌の臨床研究において.性別の影響は一貫していません。 女性と男性では臨床試験への登録が偏っていること.女性の方がPS状態が良く.疾患負荷が軽減されている可能性を示唆するデータもあります。 いくつかの研究で女性の生存率が向上したという結果は.女性特有の長寿の優位性によって偏っている可能性があります。
非喫煙者の危険因子の研究は女性に偏っており.男性における調理用ガスや受動喫煙の研究データはほとんどない。 非喫煙の腫瘍患者は喫煙の腫瘍患者に比べ遺伝的な複雑さが少ないため.これらの患者は腫瘍の生存のために1つまたはいくつかの重要なシグナル伝達経路.典型的にはEGFR変異/中毒に依存している可能性があります。 突然変異のタイプという点では.性別と喫煙の間には複雑な本質的関係がありますが.このような突然変異は.男女ともに.性別よりも喫煙状況によって影響を受ける可能性が高いのです。
肺がんは.女性のがん死亡原因の第1位です。 今後.病因や病態の違いや類似性に着目した仮説が立てられ.女性の肺がんに対する個別化治療が可能になると考えられます。
河南省肺がん治療センター 李鵬 王慧娟 訳