多発性骨髄腫（MM）は.形質細胞の悪性新生物で.骨髄腫細胞が骨髄内でクローン的に増殖し.溶骨性骨破壊を起こし.骨髄腫細胞による単一免疫グロブリンの分泌と尿中への遊離軽鎖の排泄が確認されています。 骨軟化症.高カルシウム血症.腎不全.貧血.感染症への感受性は.骨髄腫の最も一般的で主要な合併症です。 本稿では.骨髄腫の最も一般的な合併症における最新の病態生理学と治療法の進歩に焦点を当てる。
I. 骨の病気
1.骨溶解性骨病変
骨損傷は.骨芽細胞機能の抑制と破骨細胞機能の亢進.骨吸収の亢進.骨格再構築の阻害により.骨量の減少.びまん性骨粗鬆症.溶骨性病変の増加などを引き起こすとされています。 骨髄腫に関与するサイトカインとしては.IL-6.IL-1β.血管内皮増殖因子.マクロファージ炎症性タンパク質-1α.オステオプロテジェリン.ReceptoractivatorofNFκB (RANK) およびそのリガンド（RANKL）などがある。 MM患者では.DKK-1.IL-3.IL-7が骨芽細胞活性を阻害し.骨形成を反映するオステオカルシンや骨特異的アルカリフォスファターゼが上昇せず.骨損傷部位やその近傍での骨再生が見られないとされています。 骨疾患は多発性骨髄腫の重要な症状であり.骨髄腫患者の80～90％が骨痛.溶骨性病変.高カルシウム血症.病的骨折.脊髄圧迫などの骨格関連の合併症を経験しています。
2.ビスフォスフォネートによる骨溶解の抑制
ビスフォスフォネートは.骨吸収を効果的に抑制することができ.窒素は骨組織の石灰化に影響を及ぼさない。 クロドロネート.パミドロネート二ナトリウム.ゾレドロン酸は.いずれも骨髄腫の骨損傷を遅らせたり軽減したり.骨の痛みを軽減したり.日常の運動能力や生活の質を向上させることができます。 パミドロネート二ナトリウムの静脈注射.ゾレドロン酸またはクロドロネートの経口投与が最も一般的な治療法です。 ビスフォスフォネートは安全で忍容性が高いが.重篤な腎障害や顎骨壊死はまれである。 ビスフォスフォネート関連顎骨壊死を低減するために.ビスフォスフォネートの静脈内投与は.1～2 年間.月 1 回に制限されるべきです。骨髄腫および症候性骨損傷を効果的に制御できない場合.ベネフィットがリスクを上回 る場合にのみ.MM 患者においてビスフォスフォネートの長期使用が個別化されるべきです。 ビスフォスフォネート系薬剤による治療を受ける前に.患者さんは十分な歯科検査を受け.必要な治療を受ける必要があります。ビスフォスフォネート系薬剤使用中は.侵襲的な歯科治療は避け.必要であれば.ビスフォスフォネート系薬剤の使用を中止する必要があります。 顎骨壊死の発生後は.ビスフォスフォネートの投与を中止し.継続使用が必要な場合はリスクとベネフィットを慎重に判断する必要があります。 ビスフォスフォネート関連顎骨壊死の患者さんの約2/3は.効果的な治療により欠損した粘膜を治癒させることができます。
3.高カルシウム血症の治療
高カルシウム血症は.骨髄腫患者の約15％に認められ.主に骨量減少と腎機能低下によるものです。 ビスフォスフォネートは骨髄腫の高カルシウム血症の治療に最適ですが.血中カルシウムを減少させる効果が最大になるには2日以上かかります。 したがって.重症で症状のある高カルシウム血症には.生理食塩水の静脈内投与.タブ利尿薬.高用量ステロイドの塗布など.カルシトリオールと併用した他の治療法が必要である。 また.高カルシウム血症の治療には.迅速な抗骨髄腫療法が重要な対策となります。
4.骨の痛みと椎体骨折の治療
骨髄腫患者の60-80％において.溶骨性骨損傷.病的骨折または形質細胞腫の圧迫により疼痛が誘発される。 パラセタモールなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は.骨痛の治療には使用しないでください。 骨髄腫患者の痛みを効果的にコントロールするためには.軽度または強度のオピオイド様薬剤を使用する必要があり ます。 鎮痛剤に反応しない骨損傷は.局所放射線療法で治療することができます。しかし.放射線療法は骨の強度を増加させることはなく.照射した部分の骨髄に永久的な損傷を与える可能性があります。 経皮的椎体形成術は.即時の疼痛緩和と錐体強度の増加をもたらしますが.錐体高の回復には至らず.しばしばセメントの溢出が起こりやすい手技です。 バルーン形成術は.経皮的椎体形成術に代わる安全な治療法として.セメントの滲出リスクを低減し.錐体崩壊高を回復させることができる。
5.骨疾患治療への新しいアプローチ
RANKLは破骨細胞上のRNAKと結合し.破骨細胞の分化.成熟.活性を促進することで.破骨細胞の骨吸収を制御する重要な因子であり.治療ターゲットとして期待されています。 RANKLに対する完全ヒト型モノクローナル抗体であるデノスマブは.骨髄腫骨病変の治療薬として期待されている新薬です。 ボルテゾミブ.サリドマイド.レナリドマイドは.RANKL産生を一部抑制することにより破骨細胞形成を抑制し.さらにボルテゾミブは骨芽細胞を刺激することにより骨代謝を調節します。 ボルテゾミブ投与により.骨アルカリフォスファターゼが増加し.Wnt経路阻害剤DKK-1の発現が急速に減少しました。 大規模な第 III 相臨床試験である VISTA 試験では.MP 群とボルテゾミブ併用群では.マルファランとプレドニゾン併用群に比べ骨障害が軽微で進行が遅く.その後の放射線治療やビスフォスフォネート治療の必要性も低く.VMP 群にのみ疾患反応とは関係のないX線写真の骨治癒が認められました。
II.腎臓疾患
1.腎機能障害
形質細胞の異常増殖により.遊離軽鎖が過剰に産生され.糸球体でろ過され.近位尿細管で再吸収されて遠位尿細管に濃縮され.ある濃度に達すると尿細管で合体して管状模様を形成し.管内を閉塞することがあります。 さらに.軽鎖は近位尿細管で再吸収された後.ライソゾームで分解されて毒性を発揮し.尿細管障害を引き起こす可能性がある。 多発性骨髄腫患者の多くは.高カルシウム血症と腎間質・尿細管へのカルシウム沈着があり.軽鎖による腎尿細管病変を悪化させることがあります。 腎不全は.脱水.高粘度血症.腎毒性のある薬物の使用によりさらに悪化する。 腎不全は骨髄腫の重要な合併症であり.早期死亡率の上昇と関連しているため.迅速かつ適切な介入が必要です。
2.支持療法
多発性骨髄腫腎症の進行を悪化させるあらゆる素因を是正・除去することが治療の第一原則です。 腎臓の支持療法には.十分な水分補給.高カルシウム血症の管理.NSAIDs.アミノグリコシド.静脈内造影剤などの腎毒性薬剤の使用を避けることが含まれます。 また.腎機能不全の場合は.ビスフォスフォネートの投与量を制限する必要があります。 腎障害が重く.長く続くほど.腎機能の完全回復の可能性は低くなります。
3.抗骨髄腫治療
腎不全を改善するためには.支持療法に加えて.適時に効率的な抗骨髄腫治療が重要な鍵となります。 サリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブをベースとした併用療法が.従来の化学療法に取って代わりました。 サリドマイドは腎臓で代謝されないので減量の必要はありませんが.レナリドマイドは腎臓で代謝されるので.血液毒性を避けるためにクレアチニンクリアランスに基づく減量が必要です。 ボルテゾミブはクレアチニンクリアランスとは無関係に代謝され.腎毒性はありません。 ボルテゾミブは.毒性のあるモノクローナル軽鎖を速やかに減少させるだけでなく.腎尿細管におけるNF-κBを介した炎症も抑制することができます。 したがって.ボルテゾミブをベースとした治療手段は.骨髄腫腎不全の最適な治療オプションとなります。
4.血漿（けっしょう）交換
血漿中の軽鎖の濃度を下げ.腎臓に対する毒性を軽減するために.血漿交換により遊離軽鎖を除去することができる。 しかし.血漿交換のプロスペクティブな無作為化試験研究はない。 最近.循環軽鎖を除去する特殊な血液透析膜が利用できるようになり.これらの膜をボルテゾミブベースのレジメンと併用して.腎機能回復に役立つかどうかを評価する前向きランダム化試験が進行中です。
III.感染症
免疫活性を欠く異常グロブリンの分泌が増加し.正常な免疫グロブリンが減少するため.感染症が起こりやすくなります。 例えば.呼吸器や尿路の感染症.敗血症.帯状疱疹などが挙げられます。 病気の後期には.感染症が主な死因となります。 複合型好中球減少症の患者さんには.G-CSFを併用した治療が可能です。 フルオロキノロン系抗生物質は感染予防のために短期間使用することができ.ブプロピオン錠は高リスクの患者のニューモシスチス予防のために使用されます。 ポリクローナルIgG濃度が低い患者.再発性または重症の感染症患者には.月1回の免疫グロブリン静注で感染予防が可能です。 帯状疱疹ウイルスの活性化は.骨髄腫に対するボルテゾミブベースの治療でよく見られる合併症であり.抗ウイルス対策で予防することが可能である。
貧血
初診時に20～60％の患者に貧血が生じ.病気の進行に伴い.最終的にはほぼ全ての患者が貧血になります。MMによる貧血は通常.骨髄腫細胞の骨髄腔への大量侵入.赤血球造血抑制.腎機能障害.化学療法による骨髄抑制.自己免疫性溶血や出血の併発が主因の造血性貧血も認められます。 赤血球造血刺激因子製剤（EPO）は.ヘモグロビン濃度を高め.輸血の必要性を減らすことでQOL（生活の質）を向上させます。 EPOはヘモグロビン濃度が10-11g/dl以下の場合に使用でき.鉄欠乏症の患者には鉄分の補給が必要である。 EPOとレナリドミド系免疫調整剤との併用は静脈血栓症のリスクを高めるため.血栓予防を併用する必要があります。
V. 末梢性ニューロパチー
多発性骨髄腫における末梢神経障害の主なメカニズムは.骨損傷.病的骨折.軟部組織形質細胞腫.免疫機構.アミロイド沈着.抗骨髄腫療法による神経または神経根の機械的圧迫です。 多発性骨髄腫の新患の20％以上に軽度の運動感覚軸索神経障害が見られる。 皮膚生検を含む神経生理学的手法を応用し.大小の皮膚内神経線維を検出することで.末梢神経障害の発生率が54％にも上ることが明らかになりました。
VI. 稀な合併症
1.プラズマシトーマ
形質細胞腫は軟部組織の形質細胞腫瘍であり.孤立性または多発性で.骨髄に単クローン性形質細胞の存在を伴う場合と伴わない場合があります。 孤立性形質細胞腫は.骨組織内.好ましくは中骨内に発生するか.または骨外領域.主に頭部または頸部に出現する。 M蛋白は.孤立性形質細胞腫患者の25-70%で血清または尿中に認められ.髄外発現は極めて少ないが.遊離軽鎖を検出することで検出レベルを向上させることができる。 局所放射線療法は孤立性形質細胞腫をよりよく制御し.5cmまでの腫瘍には約40Gyの線量を必要とする。一方.より大きな腫瘍.再発または追加損傷には全身放射線療法が必要となる。 高用量の前処置を行った患者さんや攻撃性の高い患者さんは.髄外性形質細胞腫に進行しやすいと言われています。
2.形質細胞白血病
形質細胞白血病は.末梢血や骨髄における形質細胞の著しい増加を特徴とする。 ほとんどの形質細胞白血病は多発性骨髄腫の末期症状の一つであり.末梢血形質細胞数が2 x 109/L以上または循環形質細胞が20%以上であることが特徴である。 原発性形質細胞白血病は多発性骨髄腫患者の2～4％を占めるが.二次性形質細胞白血病はより多く.再発または難治性多発性骨髄腫の末期である。 多発性髄外形質細胞腫瘍.形質細胞白血病ともに新薬を含む併用療法が必要であり.適した条件の患者には同種骨髄移植が行われる。
3.過粘着症候群（Hyperviscosity syndrome
高粘度症候群とは.血液粘度の著しい上昇により血行動態に対する抵抗が増大し.眼底静脈の拡張・狭窄による視覚障害.出血・滲出物.めまい.難聴.手足のしびれ.意識障害などを特徴とする一連の臨床症状のことで.血液粘度の著しい上昇により血行動態に対する抵抗が増大する。 高粘度症候群は.多発性骨髄腫患者の約2～6％に見られるが.ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症の患者の10～20％に見られる。 IgM 骨髄腫は非常に稀であるが.過粘着性と末梢神経障害の発生率が高いため.サリドマイドやボルテゾミブなどの神経毒性薬剤の使用は制限される。
4.AL型アミロイドーシス
アミロイドはフィブリン様物質で.様々な組織に沈着し.コンゴーレッド染色で検出することができます。 全身性ALアミロイドーシスの診断時の平均年齢は65歳で.臨床症状は主な病変臓器によってかなり異なっています。 骨髄腫関連ALアミロイドーシス患者は.予後が悪い。 これまでマルファランやプレドニゾンが主な治療薬でしたが.満足のいく結果は得られていません。 このような患者さんには幹細胞移植が有効ですが.広範な心疾患や多臓器病変を有する患者さんにはこの治療法は適応されません。 骨髄腫や原発性ALアミロイドーシスに新薬が有効であることが示され.骨髄腫関連ALアミロイドーシスの治療にも期待が持たれています。
結論として.抗骨髄腫治療だけでは十分でない場合が多く.支持療法は骨髄腫の治療において重要な役割を担っています。 最適化された支持療法は.骨髄腫関連の合併症の発生率を減らし.患者の生存の質を向上させ.抗骨髄腫治療のための舞台を整えることができます。