神経管欠損症（NTDS）は.脳と脊椎の先天性構造異常であり.単独または他の奇形と併発したり.遺伝的症候群の現れとして発生することがある。
NTDS単独の発生率は約1.4～2,000妊娠で.世界で2番目に多い先天性異常です（1番目は心臓の異常）。
米国では毎年約4,000人の胎児が罹患し.その3分の1が人工妊娠中絶または自然流産しています。
無脳症は神経管欠損症の半数を占め.これらの患者は生存できない。二分脊椎の患者の80-90%は治療後.程度の差こそあれ生存している。
さらに重要なことは.神経管欠損症は.早期予防.広範な出生前スクリーニングと診断が可能で.出生前治療が試みられている数少ないタイプの出生異常の一つであるということである。
これまでの研究から.動物およびヒトの神経管閉鎖は.その後の融合の複数の部位で起こりうることが示唆されており.欠損は1つの部位での閉鎖の失敗または2つの部位の融合の失敗が原因である可能性があるとされている。
通常.神経管閉鎖は受胎後第4週（最終月経の6週間後）末までに完了するが.この時期には多くの人が妊娠に気付いていない。
頭蓋の欠損は.頭蓋骨.頭皮および脳組織の形成における異常を含む。
これらの異常は.軽度の脳の膨らみを除いて.致死的な奇形である。
二分脊椎は.脊髄.脳脊髄膜.脊椎を含む神経管尾部の異常を指し.ほとんどの場合.患者さんは生存しています。
脊椎に影響を及ぼす神経管欠損に脳室拡大を伴う場合は.通常.II型アーノルド・キアリ奇形の結果である。
二分脊椎で脳室拡大のある新生児のほとんどは生後1年以内にドレナージを必要とし.少なくともその3分の2は生涯に何度も緊急の反復ドレナージ処置を必要とします。Arnold-chiariの悪化は.後頭蓋窩が小さいことが一因であり.重度あるいは致命的な神経学的制限とそれに伴う呼吸・嚥下異常の原因となり.後頭蓋窩圧の外科的緩和は非常に危険である。
二分脊椎による運動・感覚制限の回復の程度は.病変の位置で予測でき.位置が高いほど予後は悪い。
胸部に病変がある患者さんの多くは車椅子に依存していますが.仙骨部に病変がある患者さんの90%は歩行が可能です。
脳脊髄液減少症の小児101人を追跡調査したところ.大腿四頭筋の機能が正常（L2.L3.L4）な人の85％が自立歩行でき.残りの8％は自宅では歩行できるが公共の場では車椅子を使う程度であったという。
一方.大腿四頭筋の機能に欠陥がある人のうち.たまにしか歩けない人は9％に過ぎなかった。
尿路感染症や結石は一般的な慢性疾患であり.膿瘍や腎不全で死に至ることさえある
.
性機能障害は.生殖器の感覚の欠如.勃起や射精の困難さによるものです
。
内分泌異常.脊髄の塞栓症.猫背.脊髄空洞症.髄鞘空洞症は.神経欠損とその修復によって引き起こされることがあります。
NTDラテックスの少なくとも1/3は重度のアレルギーがあり.暴露すると致命的な反応を示すことがある
.
複数の学者が.頭蓋内圧の上昇がなければ.二分脊椎児の脳室容積と知能に相関はないと報告しているが.神経感染や排液不良による頭蓋内圧の上昇が神経機能低下を引き起こす可能性がある。
脊椎分離症児167人の研究によると.平均IQは水頭症なしで102.シャント手術が必要な水頭症で95.シャント手術と感染歴で73だった。知能低下は術中合併症や他の脳外科手術にも関連していた。
遺伝的感受性の証拠は.NTDsが一部の家系で流行していること.NTDsの子供を持った親は.同じまたは類似の欠陥を持つ子供を持つ確率が有意に高いという分析である。
しかし.NTDのうち家族歴が陽性であるものは5％に過ぎず.90％以上は家族歴が陽性でない。これは.遺伝的感受性を持つ個人が.子孫に欠損を引き起こすのに十分な環境にさらされていないためと考えられる。
その結果.ほとんどの人は異常児を出産するまで.自分がハイリスク者であることに気づかない。
NTDsに関連する既知の要因には.地理.民族.食事.催奇形物質への曝露.母親の糖尿病.母親の高体温などがある。19-23
NTDsの有病率が高い地域には.イギリス諸島.中国.エジプト.インドが含まれる。
特定の民族グループも高リスクである。例えば.カリフォルニア地域の5年間の集団ベースの研究では.スペイン人女性（1.2/1000.95％CI
1.04-1.21）.白人女性（0.96/10000.95％CI
0.89-1.04）が高リスクで.アフリカ系アメリカ人（0.75/10000.95％CI
0.59-0.91）およびアジア人女性（0.75/10000.95％CI
0.59-
0.91)
は高リスクであるとされる。
0.91）.アジア人女性（0.75/10,000.95％CI
0.60-0.90）は低リスクであった。
民族差の中には.地理的な違い.食生活.遺伝的な感受性の違いを反映しているものもあるかもしれない。
例えば.インドに住むスズ顧客は.カナダに住む顧客よりも2倍高い発生率である
。
葉酸代謝異常ではなく.NTDが遺伝的な原因である可能性が高い遺伝性症候群には.メッケルグルーバー症候群.ロバート症候群.ジャルコレバン症候群.HARD症候群.13トリソミー.18トリソミー.3倍体症候群があります。
クローカルエクトピア？
や仙骨奇形腫は二分脊椎に伴って見られることが多く.羊膜帯は二分脊椎や無脳症につながることがあります。
NTDを有する妊婦は血漿B12と葉酸の濃度が低いことが以前から知られており.フェニトインナトリウム.アミノプテリン.カルバマゼピンなどのNTDの要因の多くが葉酸代謝に影響を与えることが知られています。
妊娠前の葉酸補給が胎児NTDの再発を減少させるという研究もある。
しかし.1991年に医学研究協会のビタミン学会が7カ国33施設で葉酸補給に関する大規模な前向き無作為化二重盲検試験を発表するまで.葉酸の有益性は広く認識されていませんでした。
NTD妊娠の既往がありリスクのある女性1817人が試験に参加し.葉酸.他のビタミン.両方.またはどちらも投与するようにランダムに割り付けられました。
その結果.妊娠前から妊娠12週まで毎日4mgの葉酸を摂取することで.再発のリスクが72％減少した（OR
0.28,
95％
CI
0.15-0.53）ことが確認されました。
別の二重盲検プラセボ対照無作為化試験では.妊娠前後の葉酸補給もNTDの初発を減少させることがわかった。
その後.妊娠前後の葉酸補給によるNTDの発生・再発の予防を確認する研究が相次ぎました。
葉酸を必要とする最も重要な代謝反応は.ホモシステインからメチオニンへの変換であり.この経路がNTDの起源と密接に関連していることを示す証拠が得られている。
NTDを発症した両親の子孫は.テトラヒドロ葉酸還元酵素をコードする遺伝子座に変異を持ちやすいことが示されている。例えばオランダでは.母親の14〜16％.父親の10〜15％.二分脊椎の子供の13〜18％が.テトラヒドロ葉酸還元酵素の変異遺伝子を純粋に持っているが.正常集団の5％と比較して.変異した遺伝子を持つ子供であることが示されている。
この酵素の他の変異も同様の影響を及ぼすので.葉酸の補給は酵素の欠陥を克服し.より正常なレベルのホモシステインと十分なメチオニンを作り出すのに役立つと思われる。メチオニンは.遺伝子調節と組織の成長と発達のための多くの代謝反応に必要なメチル基を提供するために重要である。
神経管は最終月経の1ヶ月後にほぼ形成されるため.妊娠が判明してから葉酸を開始するのでは不十分です。
妊娠可能な年齢では葉酸を多く含む食事を推奨すべきですが.いくつかの研究では.食品中の葉酸では血漿中の葉酸濃度が上昇しないため.追加でサプリメントを摂取することが推奨されると結論づけています。
具体的な投与量の推奨を含む研究が行われている。
翌年.米国公衆衛生協会は.妊娠の可能性のあるすべての女性に.毎日400μgの経口葉酸を推奨し.この推奨は.産科婦人科学会を含む多くの学会で採用されています。
1998年1月以降.米国食品医薬品局は.シリアルに葉酸を配合することを義務付けました。
この要求の結果.標準的な食事をしている女性は.1日平均200μgの葉酸を消費しています。
この分析から.1日あたり200μgの葉酸を追加摂取しても.NTDは20％しか減少しないことが示唆されました。
この結果は.米国公衆衛生協会によって支持されています。
後者は.シリアル式の導入以来.米国におけるNTDはわずか19%しか減少していないことを確認した。
利用可能なデータ計算では.低リスクの女性に対する葉酸400μgの推奨はNTDを36%減少させると予測され.この研究でも高リスクの女性に対する現在の推奨量4mgはNTDを82%.5mgはNTDを85%減少させると判明している
。
葉酸の補給は悪性貧血の症状を覆い隠し.治療を遅らせるという懸念がありました。しかし.葉酸はこの病気の典型的な神経障害を覆い隠すものではありません。
現在.悪性貧血の12％が神経障害症状のみを呈し.この割合は葉酸補給によって増加しますが.悪性貧血後に葉酸補給を開始すると不可逆的な障害を引き起こすという証拠はありません。
抗けいれん薬（フェニトインナトリウム.アミノプテリン.カルバマゼピン）を服用している女性のごく一部に.葉酸服用中に血中濃度が低下し.けいれんの頻度が高くなる人がいるので.この合併症を避けるために.血中濃度の検査と服用量の増加が必要です。
特に.ビタミンAの大量摂取は催奇形性があり.妊婦の1日の摂取量は5000IUを超えてはならず.これはまさにマルチビタミン1種類で中和される量に相当します。
高血糖の女性ではそのメカニズムは不明であり.胎児の解糖の阻害.胚発生または胚盤胞転換におけるアラキドン酸またはイノシトールの機能不全に関連している可能性がある。作用の強さや時期.作用機序は不明ですが.妊娠初期の母体の発熱やサウナによりNTDのリスクが高まること（2.6～6.2倍）.妊娠初期のバルプロ酸服用者の二分脊椎のリスクは他の抗けいれん薬と異なり1～2％であることが確立しています。
異数性または遺伝的症候群を持つ胎児のNTDは.特徴的な遺伝子異常の結果であり.葉酸で予防することはできない。
多くの大規模なプロスペクティブMSAFPスクリーニング研究により.ほとんどのNTD妊娠はMSAFPの上昇によって検出できることが示されており.通常.単胎妊娠の中央値の2.5倍以上である。
ほとんどのスクリーニングプログラムは.偽陽性率を過度に上昇させることなく.より多くの陽性胎児を検出することを目的としており.そのためには感度と特異度の間のトレードオフが必要である。
偽陽性率は.MSAFPのスクリーニングの前に超音波で妊娠期間を確認し.多胎児および子宮内死亡を特定することで低下させることができる。
MSAFPはスクリーニング検査なので偽陽性率が高く.陽性結果のわずか2％がNTDであり.診断検査が必要です。
期待値（通常2-2.5
MOM）を上回るMSAFPレベルは.診断のための検査が必要とされるでしょう。
遺伝カウンセリングを行い.診断検査を行うことが推奨される。
NTDの妊娠歴.家族歴.薬物使用.糖尿病.その他の危険因子など.高リスクの要因がわかっている女性は.直接診断検査に進むことができます。
これらの高リスクの女性は.MSAFPの結果にかかわらず診断検査を受けることになるため.MSAFPはスクリーニング手段としてはあまり意味がないが.胎児の評価にはまだ有用である。
羊水中のAFPが上昇した場合.アセチルコリンエステラーゼの存在を確認する。
妊娠転帰が判明している14-23週の単胎妊娠約1万例を対象とした研究では.羊水アセチルコリンエステラーゼ値で無脳症100％.開放性二分脊椎100％.腹壁欠損20％.偽陽性率2.2/1000が検出されることが判明しています。
MSAFPの上昇は.胎児の異数性リスクの高さを独立して予測できることが示唆されている。
MSAFPが上昇した妊娠における胎児異数性の発生率は.正常超音波検査で0.61％.異常超音波検査で16％であることが分かっています。
羊水穿刺は.すべての高リスクの女性において.NTDの98％.異数性の100％を検出する。
しかし.MSAFPスクリーニングの高い偽陽性率を考えると.すべてのハイリスク女性における普遍的な羊水穿刺は.術後の流産率が約200分の1と.妊娠中期における羊水穿刺が比較的安全であるにもかかわらず.多くの人が不必要な羊水穿刺を受けることになる。
専門医のいる産科超音波センターでは.特に高リスクの女性において.NTDsの診断に優れた感度と特異性を発揮しています。
多くのセンターでは.すでに高リスクの女性に対する診断検査として.特殊な超音波検査を実施している
。
経験豊富な超音波検査士の場合.NTDの診断において.超音波検査だけで感度97％.特異度100％である。
しかし.経験の浅い超音波技師では.超音波検査は偽陰性率の高いスクリーニング法でしかない。
低リスクの女性を対象とした多施設のスクリーニングでは.三次病院で35％.非三次病院で13％しか奇形が検出されず.8件中7件はNTDが検出されている。
高品質の超音波検査で胎児の異常が見つからない場合は.羊水穿刺と特殊な超音波検査のメリットとデメリットを患者さんと話し合うことができます。
侵襲的な検査を行うかどうかは.MSAFPの値や家族歴に関連するリスクだけでなく.特殊な超音波検査の質.患者さんの年齢.患者さんの希望などを考慮して決定することができます。
多くの高リスクの患者は.特殊な超音波検査の再評価後に羊水穿刺を見送ります。
羊水穿刺は.胎児異常の確認や.胎児に見込みがない場合.超音波検査が診断に役立たない場合などに適応されます。
胎児異常のリスクは.MSAFPレベル2.5MOMで3.4％.MSAFPレベル7MOMで40.3％に増加します。
NTDのリスクが高い妊婦の中には.胎児が異数体であるリスクが高いため.羊水穿刺を選択する人もいます。
専門家の中には.診断ツールとしての超音波検査の使用に疑問を持ち.MSAFPが上昇したすべてのケースで羊水穿刺を推奨する人もいます。
胎児の産科管理および分娩経路に特別な配慮が必要ですか？
胎児の二分脊椎は子宮・胎盤過灌流.低水腫のリスクを増加させず.無脳症は嚥下機能が低下するため低水腫と関連します。
NTDの出生前スクリーニングだけで妊娠転帰が改善されるというエビデンスはない。
さらに.構造的異常のある胎児は.しばしば原因不明の胎児心臓の異常を呈する。
胎児の発育と心室容積を検出するための一連の超音波検査は.分娩計画を立てる上で有用である。
NTD患者はラテックスに対して重度または生命を脅かすほどのアレルギーを発症するリスクがあるため.ラテックスフリーの手袋を使用して新生児を扱うことが重要である。
通常.満期分娩が望ましい。
しかし.肺の成熟が確認できれば.急速に脳室が拡大する胎児に対しては.満期前に陣痛を誘発し.脳室-腹腔シャントを設置したままにすることが可能です。
各症例について.経験豊富な専門家.脳神経外科.新生児施設との協議を行う必要がある。
頭位初産に対する最適な分娩様式は.依然として議論の余地がある。
頭位二分脊椎の胎児について.経膣分娩と帝王切開を比較した前向き無作為化試験はなく.現在の文献はすべてレトロスペクティブで偏ったものである。
少なくとも5つの研究（合計400人の患者を対象）は.経膣分娩は新生児予後に有害でないと結論付けているが.200人を対象とした別の大規模研究では反対の見解が示されている。
分娩形態が新生児に影響を与えるかどうか.またどのように影響するかは不明であるため.分娩の時期や形態については.母子医療.新生児科.小児脳神経外科などこの分野の経験のある専門家と相談して決定する必要がある。
一撃目が発生すると.出生前の介入ではその影響をなくすことはできませんが.研究者は胎児の二分脊椎を子宮内で閉鎖し.理論的には二撃目の損傷を防ぐことを試みています。
これらの研究は無作為化されておらず，通常，胎児病変の位置が胸椎より下にあるものを選択していた．
このコホート研究のデータは.排尿.排便.歩行能力の改善を示唆するものではなかった。
しかし.これらの小児は.シャント手術の回数が少ないか.少なくとも遅れているようであった。
彼らは.子宮内手術後に後脳に形成される脳ヘルニアの程度が改善されているようであり.それが確認されれば.II型アーノルド・キアリ奇形の悪化による重篤な罹患率と死亡率の一因となる
。
コホートにおける選択バイアスや標準以下の脳外科的フォローアップのため.シャントの医学的必要性が本当に減少したのか.あるいは脳ヘルニアが減少し.機能改善と一致するのか.判断が難しい。
まず.第二期末に子宮を切開して胎児を取り出すのですが.子宮切開による子宮破裂のリスクが高いため.この患者さんは今回の妊娠もその後の妊娠も帝王切開が必要です。
子宮内手術を受けた胎児は約33週で出産し.そのうちの約40％は32週以前に出産している。
子宮内手術を受けた29例の研究では.早産率50％.膜早期破裂28％.羊水減少48％であり.これらの合併症があった対照群は4％であるのに対し.子宮内手術の場合は.早産率50％.膜早期破裂28％.羊水減少48％でした。
神経学的転帰が判明している33の子宮内手術の研究では.21％の胎児に中枢神経系の障害が追加されたことが判明した。
その要因は.術中の胎児心拍数の低下.母体の著しい出血.母体の呼気または高血圧.新生児の高血圧.子宮収縮.テルブタリンやニトログリセリンの使用などであった。
。
しかし.脳脊髄膨張症の子宮内修復術を受けた胎児では.早期の索状体発生率の増加が報告されている[81]
。
親がこれらのリスクを理解し.手術前に他の潜在的な合併症について知っておくことが重要である。
ビタミンAの毒性を考慮すると.過剰摂取のマルチビタミンから高用量の葉酸を摂取するべきではありません。
現在.妊娠可能な年齢の女性には.1日400μgの葉酸の補給が推奨されている。