腋窩リンパ節の状態は.早期浸潤性乳癌患者の最も重要な予後因子であり.全身療法や放射線療法の必要性を導く。NSABP B-32試験の長期追跡調査では.前リンパ節生検が陰性の患者において.さらなる腋窩リンパ節郭清は生存率を改善しないことが示されている。 このような患者さんでは.腋窩リンパ節郭清を回避することが標準的な治療法となっています。 腋窩リンパ節郭清に伴う多くの合併症を軽減し.患者のQOLを向上させるセンチネルリンパ節生検は.技術の進歩・発展とともに.腋窩リンパ節の状態評価においてルーチンの腋窩リンパ節郭清に徐々に取って代わる傾向にある。
I. 前方リンパ節の数とその検出のための技術・方法
生検時に前リンパ節を1個だけ摘出すると腋窩の偽陰性率が高く.3～4個のリンパ節を取得すると98～99％の腋窩リンパ節転移が検出でき.5個以上取得しても偽陰性率はさらに下がらないが.手術合併のリスクが高まることがわかってきた。 そのため.生検の回数は3～4回が理想とされています。
現在では.核種トレーサー法と青色色素法の併用が.どちらか一方だけよりも優れていると認められている。 多くの研究では.前方リンパ節の検出に適用した場合.前者の方が後者よりも効率的であると結論づけている。 センチネルリンパ節を短時間で可視化し.検出を容易にするために.核種コロイド粒子の大きさは100C200nmが理想的である。
センチネルリンパ節生検では.青色色素の表在（皮下.耳介下.胸膜周囲）注入と核種トレーサーの深在（神経周囲）注入の組み合わせが最適と一般に考えられています。 前者は簡便で.センチネルリンパ節の検出率が高く.特に腫瘍が上外郭にある場合.リンパ撮影の邪魔になりにくいという特徴があり.後者は乳房内リンパ節を含む腋窩以外のリンパ節の可視化に特に価値がある。
センチネルリンパ節生検の適応症
1.臨床的身体検査が陽性であること
センチネルリンパ節生検の実践の初期には.臨床的に触知可能な腋窩リンパ節腫大は.それ以上のセンチネルリンパ節生検には不適当とされていたこともありました。 しかし.2010年のNCCNガイドライン以降.禁忌とされなくなりました。 臨床検査で触知できるリンパ節と病理所見の陽性との不整合率が41％にも及ぶからです[5]。 臨床身体検査の評価は.センチネルリンパ節生検の適否の基準として用いるべきではありません。 画像誘導細胞診や組織学的穿刺で腋窩リンパ節転移の存在が確認されない限り.センチネルリンパ節生検の機会を安易に捨ててはならない。
2.術前新アジュバント化学療法後
局所進行乳がんでは.手術可能な乳がんにおいて.腫瘍のステージを下げ.腋窩リンパ節転移陽性数を減らすためにネオアジュバント化学療法を行うことが多くなっています。 化学療法により.腋窩リンパ節転移が陽性から陰性になる患者さんが3分の1近くいることが研究により明らかになっています。 化学療法後に腋窩リンパ節を触知できない患者は.前リンパ節生検に適しているか？ 化学療法により腋窩リンパ節の排出が変化し.前方リンパ節の検出率が低下し.偽陰性率が上昇することが懸念されています。 確かに化学療法前の腋窩リンパ節の状態が陽性であることはセンチネルリンパ節生検の精度に大きく影響することが確認されているが.化学療法に対する腫瘍の反応性はセンチネルリンパ節生検の偽陰性率とは相関がない。
メタアナリシスでは.術前化学療法後のセンチネルリンパ節生検の精度と偽陰性率は.非化学療法患者のそれに近く.より満足のいく結果が得られた。Kellyらは.ネオアジュバント化学療法患者1799人を含むセンチネルリンパ節生検24件をレトロスペクティブに解析し.37％の患者にリンパ節転移がみられたとした。 全体のセンチネルリンパ節生検検出率は89.6％.偽陰性率は8.4％であり.ネオアジュバント化学療法を受ける患者においてmoney less lymph node biopsyはまだ臨床的価値があることが示唆された。 しかし.このあたりはまだ賛否両論があるようです。 現在進行中の大規模前向きACOSOG Z1071試験の目的は.ネオアジュバント化学療法を終了した患者さんにおけるセンチネルリンパ節生検の使用について評価することです。
3.多病巣性・多中心性病変
多巣性または多中心性病変は.乳房の同じ象限内または異なる象限内に2cm以上離れて位置する病変と定義される[8]。 このような場合.真のセンチネルリンパ節を検出することは困難であり.センチネルリンパ節生検が陰性であっても.乳房の他の部位から排出リンパ節が陽性である可能性は否定できないと考えられていた。 現在では.乳房は臓器全体として.腋窩にあるいくつかの特定のリンパ節にのみリンパ液が排出されていることがよく認識されています。 Mascaroらによるレビューでは.2001年以降に文献で報告された.多巣性乳がん患者計698名にセンチネルリンパ節生検を行った11件の臨床研究が解析された。 センチネルリンパ節検出率の平均は95％で.これらの研究の半数以上が100％の検出率を報告しているが.報告されたすべての偽陰性率は10％未満であり.かなりの割合の研究が偽陰性の存在を検出していないことがわかった。
4.非浸潤性乳管がん（DCIS：Ductal Carcinoma in situ）
臨床の現場では.術前または術中にin situ乳管癌と診断され.術後のパラフィン病理検査で浸潤癌が示唆されることが少なくない。 関連する22の研究のメタアナリシスでは.術前にDCISと診断された患者の7.4％がセンチネルリンパ節に転移があったのに対し.術後にDCISと診断された患者の3.7％が転移があったことが判明した。 DCIS患者に対する潜在的な有益性を考慮し.センチネルリンパ節生検は現在.病変の過小評価によってもたらされる潜在的な脅威を減らすために.広範囲な病変.高い組織学的グレードなどの高いリスク要因を持ち.乳房切除または一次再建の準備ができているDCIS患者に推奨されています。
5.男性乳がん
男性乳がんは.乳がん全体の約1％を占めています。 男性乳がん患者におけるセンチネルリンパ節生検の使用は.女性患者と同様に良好な結果を得ており.検出成功率は97%から100%となっています。 男性の場合.病期が比較的進んでいるため.センチネルリンパ節が陽性であることが検出される確率が比較的高くなります。 米国のMemorial Sloan-Kettering Cancer Centre [13] は.10年間に生検した78人の男性乳癌患者において.97％の精度を報告した。 これらの患者のうち51％はセンチネルリンパ節が陰性であったため.腋窩リンパ節郭清を回避することができた。 中央値28ヶ月の追跡調査において.乳がんの再発につながる腋窩リンパ節転移の症例は皆無であった。
6.妊娠中の乳がん
前リンパ節生検で注入する放射性核種99uの線量は.従来の骨シンチの約4％であり.胎児への影響が少なく安全で有効である。 患者さんの尿検査では.ごく微量の放射能が検出されます。 したがって.妊娠中の乳がん患者において.前リンパ節の生検を優先して.不必要な腋窩リンパ節郭清を追加することを安易に放棄すべきではない。 しかし.青色色素トレーサーは.過敏性反応による安全性が確認されていないため.妊娠中の患者さんには使用しないでください。
7.乳房または腋窩の手術の既往がある場合
乳癌温存手術.豊胸・縮小手術.センチネルリンパ節生検を受けた患者において.センチネルリンパ節生検を繰り返し行うことは技術的に可能であり.効果的である。 センチネルリンパ節生検の既往があると.対側の腋窩.鎖骨上.乳房内.胸筋間など同側の腋窩以外の部位にリンパが流れ込むことがあるため.この患者群では術前のリンパ撮影が必要となることに注意することが重要である。 前回の手術で切除したリンパ節が10個以下の患者さんでは.再度の生検の成功率が高いという研究結果もあります。
乳癌におけるセンチネルリンパ節の病理学的検査の進歩
センチネルリンパ節生検では得られるリンパ節の数が少ないため.より丁寧な病理検査が可能です。 乳房の病理検査は.リンパ節を2つに分ける方法から.2～3mm間隔の多層切片.200～500μmの連続切片.単純なHE染色から免疫組織化学染色（IHC）.さらには分子レベルの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査へと発展してきました。 現在のコンセンサスは.少なくとも多層切断＋HE染色であり.NCCN 2011のセンチネルリンパ節陽性のガイドラインは.多層切断＋HE染色を基本としている。 IHCケラチン染色をルーチンに使用して転移の有無を判断することは推奨されず.HE染色で結論が出ない場合にのみ使用すべきである。Z-0010試験の結果からも.IHCで検出されたセンチネルリンパ節転移には予後予測的価値はないことが示唆された。
今回報告された多施設共同前向き研究（MIMS試験）は.前方リンパ節の検出におけるリアルタイム定量RT-PCRの使用について初めて報告するものである。 T1-T3多層切片陰性＋HE染色リンパ節の患者348名を対象に7つの遺伝子（mam, mamB, PIP, CK19, muc1, PSE, CEA）を検査し.そのうち27％（n=94）に分子の過剰発現が認められたが.どの遺伝子.どの組み合わせも再発の予測値には至らなかった。
センチネルリンパ節生検後の微小転移の治療と予後 IV．
AJCC第7版の乳がんリンパ節の病理学的病期分類では.2mm以下の微小転移は微小転移（pN1mi）と孤立性細胞集団（ITC.pN0［i＋］）に分類されており.pN1miは最大径0.2mm以上または転移細胞数が200以上.ITCは1断面の組織で直径0.2mm以下で200個以下のものを指します。 1つの組織の断面において.200個以下の小さな転移の集まり。
前リンパ節に小さな転移があることの予後的意義.化学療法や内分泌療法などの全身療法の必要性.腋窩リンパ節郭清の必要性などが議論されています。
オランダのレトロスペクティブな研究（MIRROR試験）の結果.ITCと同様に微小転移の重要性が確認されました。 本調査では.ITCの微小転移患者1032名とリンパ節転移陽性患者819名を.それぞれアジュバント治療を受ける群（995名）とアジュバント治療を受けない群（856名）に分け.リンパ節転移陰性で全身治療を受けない患者群（856名）と比較しました。 追跡期間中央値5.1年において.術後補助全身療法を受けなかった患者さんの無病生存期間（DFS）は.微小転移群とITC群に差はありませんでしたが.いずれもリンパ節転移陰性群に比べ有意に低いという結果でした。 一方.リンパ節やITCへの微小転移を有する患者さんでは.アジュバント療法を受けた群が受けなかった群に比べ.DFSが有意に良好でありました。 このことから.微小転移は予後を左右するものであり.全身補助療法は患者の予後を著しく改善させるという結論が導き出された。
しかし.大規模サンプルを用いた最近の研究では.補助療法を除いてもセンチネルリンパ節に微小転移があっても全生存期間（OS）に影響がないことが分かっています。
V. センチネルリンパ節生検の所見の違いから考える腋窩リンパ節郭清の必要性
センチネルリンパ節生検が陰性の患者さんでは.腋窩リンパ節を切除しても生存率が上がらないことは.現在ではよく知られています。 センチネルリンパ節生検が陽性であったすべての患者.特に小さな転移を持つ患者において.腋窩リンパ節郭清は必要か？ この問題は多くの施設で研究され.腋窩リンパ節を郭清しないことが局所再発のリスクを高めることはないと結論付けられています。 これらは.大規模または長期間の追跡調査によるレトロスペクティブな分析から.小規模のプロスペクティブな臨床試験まで多岐にわたります。
非ランダム化対照レトロスペクティブ研究の中には.腋窩腫瘍の残存リスクが比較的低いため.あるいは術中転移が認められなかったため.さらに腋窩リンパ節郭清を行わないことを選択したものもあり.放射線治療がリンパ節の領域をカバーするように意図的に投与されたり拡大されたりすることも多い。
また.局所再発率が予想より明らかに低いのは.その後の全身療法や放射線療法で除去できる腋窩残存腫瘍細胞の数が少ないためであると示唆されている。Karl Yらは.多数の臨床例のレトロスペクティブ分析を行い.前リンパ節生検が陽性だった97314例のうち20.8％が腋窩リンパ節郭清を受けていないことを明らかにした。 腋窩リンパ節郭清を行った79.2％の患者のうち.腋窩リンパ節転移が微小な患者には郭清の効果がなかった。
2010年.ASCOは6.2年の追跡調査を行ったZ-0011試験の結果を発表し.腋窩リンパ節郭清も前リンパ節に大きな転移が1-2個ある患者さんの予後を改善しないことが示唆されました。 しかし.この臨床試験の結果は.医師の選択的バイアス（腋窩リンパ節郭清を行うことを好む医師）により十分な説得力を持たず.患者登録の遅れにより早期に臨床試験が終了することになった。
現在.EORTCGが実施している前向きAMAROS試験は.0.5～3.0cmの腫瘤で臨床リンパ節が陰性.前方リンパ節が陽性の患者さんを対象としています。 目的は.リンパ節郭清と放射線治療の治療効果を比較し.この患者群に放射線治療が腋窩リンパ節郭清に取って代わることができるかどうかを判断することです。
しかし.レトロスペクティブなMIRROR試験の結果では.前リンパ節に微小転移を有する患者において.腋窩リンパ節郭清を行わない場合.腋窩の5年再発率が有意に上昇した（6.2 vs. 1.2%, リスク指数 4.45; 95％信頼区間 1.46C13.54 ）。
また.より大規模なプロスペクティブ試験の一つであるTrial IBCSG-23-01も進行中である[26]。 前リンパ節に微小な転移がある患者さんにおいて.腋窩リンパ節郭清の有無が生存率に与える影響を理解するため。
VI.非センチネルリンパ節状態予測モデル
解析の結果.マクロメタスターゼ（前リンパ節への転移）を有する患者の約半数が非センチネルリンパ節への転移を有しており.前リンパ節またはITCへのマイクロメタスターゼを有する患者では.それぞれ約20％と12％の確率で非センチネルリンパ節への転移を有していることがわかった。
これは.センチネルリンパ節生検を受けたかなりの患者さんが.もはや腋窩に腫瘍が残存していないことを示しています。 このような患者さんをいかに正確に識別し.不必要な腋窩リンパ節郭清を回避するかが重要な課題となっています。
画像診断と連動して患者のセンチネルリンパ節の状態を評価する臨床モデルに加え.センチネルリンパ節の既知の転移状態に基づいて非センチネルリンパ節への腫瘍浸潤の有無を予測することを目的としたモデルも多く.センチネルリンパ節への転移病変の大きさや腫瘍の血管侵入の有無などが主に知られている相関関係である。 よく使われるモデルとしては.MSKCCモデル（www.mskcc.org/nomograms ）やStanfordモデルなどがある。 やセンチネルリンパ節への微小転移に特化した予測モデルなどがあります。
新しい予測モデルは現在も開発中です。 センチネルリンパ節生検後の腋窩リンパ節転移残存リスクを評価する上で有用な参考資料となるが.感度や特異性に限界があり.腋窩リンパ節郭清を回避できる患者を特定することはできない。