肺がんは.世界で最も多い悪性腫瘍であり.悪性腫瘍の中でも発症率.死亡率ともに最も高く.人類の健康を脅かす存在として認識されている。 肺がんの予後は臨床病期と密接に関係しており.症状や徴候の発現が遅いため.初診時には80%の患者さんが転移を認め.手術の機会損失により5年生存率は16%に過ぎませんが.I期の患者さんの5年生存率は90%に達することがあります。 肺がんを早期に発見することで.肺がん患者の予後を改善できる可能性があります。
したがって.高リスク群に対して簡便で効果的なスクリーニングを行う合理的なスクリーニングプログラムの確立は.臨床上の優先事項である。 現在使われている主なスクリーニング方法は以下の通りです。
1.喀痰細胞診検査
肺癌のスクリーニング法の中で.喀痰細胞診は1930年代から行われている最も伝統的で早い方法であり.特異性が高く.腫瘍の病理学的タイピングが可能という利点がある。 しかし.喀痰細胞診は多くの要因に影響されること.感度が低いこと.病変の部位や種類に関連することなどから.スクリーニングにおける役割は大きく制限されています。
2.胸部レントゲン写真
胸部X線を用いた肺がん検診の臨床試験は.1950年代から世界各地で行われています。 1970年代.肺がん検診における胸部X線の役割は.対照群と比較して比較的予後良好な早期肺がんをスクリーニングすることであると認識された。 このような相反する臨床データから.初期の臨床試験の方法論的な欠点がより明白であることから.胸部X線写真は肺がん検診に有効でないとの認識が広まった。 アメリカ癌学会は1970年に現在および過去の喫煙者を対象とした肺癌検診を推奨したが.1980年にこの推奨を撤回し.1990年に始まったProstate, Lung, Colorectal and Ovarian Tumour Screening Trialの結果も2011年に発表され.毎年のX線による検診は肺癌死亡率を減らす効果がないことが改めて示された。
X線の感度は.病変の大きさや位置.画像の質.医師の技量によって異なります。 肺病変が小さい場合や縦隔に近い場合.あるいは審査する医師自身に間違いがある場合.X線胸部フィルムの検出感度が低下することにつながる。 そのため.肺がん検診に適した.より感度の高い新しい画像診断技術を求める声が臨床スタッフから上がっています。
3.低線量スパイラルCTスキャン
低線量スパイラルCT（LDCT）は.胸部X線写真以来の肺がん検診の新技術であり.近年.国内外の臨床研究で注目されている。 プレーンCTフィルムと比較したLDCTの利点は.X線胸部フィルムの10倍の感度で.直径2mm近い肺結節をわずか1/6の放射線量で検出できることと.LDCTではコンピュータ技術により病変を立体的に再構成できるため.病変の性質の解析やフォローアップが容易になることである。 全体として.LDCTは被ばく時間が短く.胸部の画像が十分に得られるため.肺がん検診の主流になりつつあります。
1990年以降.欧米で肺がんLDCT検診の臨床研究が行われ.これまでの主な研究として.フランスのDEPISCAN New Imaging Technique with Molecular Diagnostic Detection and Screening for Early Lung Cancer.イタリアのMulticentre Lung Detection Trial.Danish Lung Cancer Screening Trial.ITALUNG.オランダのCT Lung Cancer Screening Trial ベルギーのLung Cancer Screening Trial（NELSON）と米国国立がん研究所（NCI）のNational Lung Cancer Screening Trial（NLST）があります。
NCIは.2011年8月.New England Journal誌に6.5年後のNLSTの結果を発表した。 この肺がん検診に関する多施設共同前向きメタ解析では.喫煙者を対象に.胸部X線写真にLDCTを用いて定期的に肺がん検診を受けていた合計53,454人の被験者が対象となった。 その結果.高リスク群の肺がん検診にLDCTを年I回.3年間実施することで.死亡率が20％減少することが確認され.肺がん検診におけるLDCTの重要性が確認され.臨床応用への重要な基礎となりました。
NLSTの結果に基づき.米国総合がんネットワークは2011年10月に肺がん検診のガイドラインを初めて発表し.肺がんリスクの高い人に年1回のLDCT検診を推奨しました。2013年に更新されたNCCNガイドラインでは.50歳以上.喫煙歴30箱年以上.喫煙歴がないか15年未満の肺がんリスクの高い人で.証拠レベルが以下の人に肺がんに対するLDCT検診を推奨しています。 クラスI。 NLSTによると.これらのハイリスクグループは.2年連続で年I回のLDCT検診を受け.その後.健康状態に応じて再評価される必要があります。
NLSTに加え.他の3つの研究結果が発表されており.DANTE.DLCST.MILDの結果は.肺がんに対するLDCTスクリーニングと生存利益との関連を支持していない。 しかし.欧州ではDLCST.ITALUNG.そして最大規模のNELSON試験など.15,822人を登録し.肺がん診断のLDCTと一般観察の違いとその罹患率・死亡率を無作為に評価する臨床試験がまだ続いており.最終結果は2016年に発表予定であり.これらの臨床試験のデータからLDCTの役割について知見が得られると期待されます。 肺がん検診
現在の臨床データに基づき.米国予防医療専門委員会（USPSTF）2013年推奨の肺がん検診ガイドラインでは.55歳から80歳.喫煙指数30パック年.現在喫煙中または禁煙15年未満の高リスク群における年1回のLDCT肺がん検診の必要性が再度強調されています。 15年間禁煙しているか.余命に影響するような他の病気があるか.肺がん手術を受けることに支障がある場合は.検診を中止することがあります。
LDCTで肺結節が発見された場合.肺がんの危険因子の有無によりリスク評価を行い.結節の悪性度の高さにより経過観察検査を選択する。
肺がん検診のUSPSTF 2013年推奨ガイドラインでは.年齢.タバコの総累積曝露量.禁煙期間が肺がんの最も重要な危険因子であるとされています。 その他の危険因子としては.特定の職業への曝露.ラドンへの曝露.家族歴.肺線維症や慢性閉塞性肺疾患の既往などがあります。
臨床医は.これらの危険因子.結節の画像特性.および悪性確率を計算するための特定のモデルに基づいて.結節の悪性確率を計算する。 2013年最新版の米国胸部医師会ガイドラインでは.確率に基づいて.CTスキャンによる経過観察.非手術生検（機能画像検査および穿刺生検を含む）.手術診断の選択を推奨している。
近年.米国以外の日本などの国でも同様に.LDCTによる早期肺がん検診の試験が行われています。 この結果から.肺がんの早期発見率は最大80％と高く.そのうち80％～90％の患者さんは.さらなる放射線治療や化学療法を行わずに低侵襲手術で切除できることが指摘されています。 2009年に日本肺癌学会が発表した最新の肺癌の5年生存率は.1989年の47.8％から1999年には62.0％に上昇したが.これは早期肺癌.特に直径50mm未満の肺癌に対する検診・診断率の向上が大きく寄与していると考えられる。
LDCTには画像診断法としての欠点があり.特に偽陽性による過剰診断や過剰治療.それに伴う経済的・心理的負担があることに留意する必要がある。 現在の臨床研究では.LDCTの結節スクリーニング率は約20％.RCTのスクリーニング確率は3％～30％.コホート研究の確率は5％～51％とされています。
ほとんどの研究で.結節の90％以上は良性であるとされています。 したがって.LDCTの解像度をさらに向上させ.検診の精度を高め.偽陽性に伴う問題を軽減することが.肺がん検診技術の今後の方向性であると言えます。 病変の画像情報と代謝情報を併せ持つPET（Positron Emission Tomography）は.小さな結節のスクリーニングと診断において.LDCTよりも有意に正確であるが.コストが高いため.大きな検体のスクリーニングはまだ実現性に欠けているが.最大径<25mmの病変では.PET/CTの診断価値は著しく制限される。
4.血液腫瘍マーカー
胸部画像診断のほか.腫瘍マーカーは細胞ががん化したときに分泌される活性物質で.がん組織や宿主の体液に存在し.肺がんの早期検診・診断に重要な役割を担っています。 初期の喀痰細胞診から現在の血液検体の遺伝子検査に至るまで.臨床スタッフも分子生物学で適切な生物学的マーカーを特定することに尽力してきた。
Carcinoembryonic antigen, neuron-specific enolase, cytokeratin 19 fragmentは.現在一般的に使用されている肺癌のマーカーで.臨床上最も価値のあるものと考えられています。 これらのマーカーを個別に検査することには限界がありますが.これらのマーカーの組み合わせは肺癌発見の陽性率が著しく高く.早期診断に臨床的に重要な役割を担っています。
テロメラーゼの発現は.乳がん.前立腺がん.肺がん.肝臓がん.膵臓がんなどの悪性腫瘍で上昇し.テロメラーゼ活性のレベルは.他の腫瘍マーカーに比べて.テオーマの発生初期に上昇し始めることがあるため.テロメラーゼ活性が早期腫瘍スクリーニングに好ましい生物学的マーカーとなる可能性が示唆されます。
循環器腫瘍細胞（CTC）は.原発巣や転移巣から剥がれ.血流にのって自由に循環している悪性腫瘍細胞である。 近年.末梢血からこれらのCTCを同定.分離.特徴付ける新しい技術が開発されています。生検などの従来の侵襲的な方法とは異なり.CTCは腫瘍の診断を助ける便利なリソースであり.現在では原発性肺癌の転移マーカーとして考えられています。 早期肺がん検診におけるCTCの役割をさらに確認するための臨床試験は.現在も進行中です。
現在.肺がん検診のマーカーとしては.上記のほか.P53がん遺伝子.血漿プロテオミクス.循環DNA.SURVIVINタンパク質.P16遺伝子などが報告されています。 腫瘍マーカーを併用することで.早期肺癌のスクリーニング率が向上する可能性があるが.これもさらなる臨床試験の結果で確認する必要がある。
5.課題と展望
良いスクリーニングツールは.病気の初期段階で機能し.無症状である特定の病気のリスクを持つ患者を特定し.スクリーニングで陽性となった人は.その後.実際に病気を持っているかどうかを検査で評価する必要があります。 賛否両論あるが.利用可能な臨床データは早期肺癌スクリーニングにおけるLDCTの重要性を支持しており.より多くのデータによってその役割が確認されることが期待される。
以上のように.現在.肺がん検診の主な問題点は以下の通りです。
(1) スクリーニングの対象となる高リスク群の特定方法.例えば非喫煙者や女性のスクリーニング閾値の決定方法.職業性曝露や大気汚染の影響の検討方法など。
(2) スクリーニングの効率と精度を高め.過剰診断や偽陽性を回避・低減する方法。
(3) 健康保険がどのように検査に適用されるかなどの医療経済的な考慮。
今後.従来の検出技術と新しい技術を効果的に組み合わせることができれば.早期肺がん検診・診断の特異性は確実に向上する。 したがって.ハイリスクグループの的確なターゲット設定や.複数のリスクファクター（大気汚染など）の影響については.今後取り組むべき課題であるといえます。 検診技術の面では.より低い放射線量の使用と感度の高い血清分子マーカーの組み合わせにより.肺がん検診はより早く.より正確で.より安全なものになることでしょう