前立腺癌の診断と治療における進歩および論争
1.前立腺がん.切るか待つか？ 根治的前立腺摘除術と待機的前立腺摘除術の比較
15年間の追跡期間を設けたスウェーデンのランダム化比較臨床試験の結果.早期前立腺癌患者において.根治的前立腺摘除術は監視的待機と比較して前立腺癌死亡を減少させ.この利益は低リスク患者および65歳未満の患者のいずれにおいても明らかであることが示された。 この結果は.前立腺がんの治療について新たな疑問を投げかけるものなのでしょうか？ 見守るというアプローチに新たな課題はありますか？
前立腺根治手術は.欧米では前立腺癌の外科治療として最も重要な治療法となっています。 米国では.毎年約6万人の男性が前立腺がんの治療を受けています。 同時に.早期前立腺がんの自然経過が長いため.患者さんのQOLに与える影響が少ないことから.近年はwatchfulwaitingの重要性も高まっています。 NCCN前立腺癌ガイドライン2010年版では.余命10年未満の低リスク前立腺癌および余命20年未満の超低リスク前立腺癌の患者には.初期治療戦略として見守ることが唯一推奨されると記載されています。
しかし.前立腺癌患者の予後について.根治的前立腺摘除術とwatchful waitingを比較した臨床研究はほとんどなく.長期間の追跡調査の報告もさらに少ない。 では.前立腺がんの患者さん.特に初期の段階では.どのような治療方針が良いのでしょうか？
ビル・アクセルソンと彼のチームは.15年にわたるランダム化比較臨床研究を通じて.この謎に一歩ずつ迫っている。 1989年10月から1999年2月にかけて.早期前立腺がん患者695人（平均年齢64.7歳）が.根治的切除群（347人）と監視的待機群（348人）に無作為に割付けられた。 また.組織切片と根治切除標本の組織学的解析により死因を評価し.異なる治療法が患者の予後に与える影響を比較した。 著者らのチームは.追跡調査の結果を数段階（2002年.2005年.2008年.2011年）に分けて分析・発表し.最近では2009年に.その結果が2011年5月5日のNew England Journal of Medicineに掲載されました（Bill-Axelson, Holmbergetal.2011年）。
著者らは.この研究結果を2002年に初めて発表した。 当時の平均追跡期間は6.2年で.早期前立腺がんの自然経過に比べれば短いものであった。 この研究では.根治的前立腺摘除術はwatchful waitingと比較して.前立腺癌死亡率を50％.遠隔転移を37％減少させたが.全死亡率に関しては根治的前立腺摘除術とwatchful waitingの間に有意差はなかったことが明らかになった。
これらの結果は.根治的前立腺摘除術が前立腺癌自体および転移による死亡を減少させる可能性を示唆しているが.全死亡率に有意差がないことから.この方法が優れていることがわかる。 根治的前立腺摘除術の総死亡率減少効果は.追跡期間が長くなるにつれてさらに明らかになる。 2005年の研究（平均追跡期間8.2年）では.根治的前立腺摘除術により.前立腺がん自体による死亡率.全死亡率.およびがんの遠隔転移と局所進行が有意に減少することが示された（Bill-Axelson.Holmbergetal.2005）。
この最新の研究でも.根治的前立腺摘除術が前立腺がんによる死亡率を低下させるという結果が引き続き示されており.この効果は低リスクの患者さんと65歳未満の患者さんのいずれにおいても明らかであります。 しかし.65歳以上の患者さんでは.根治的前立腺摘除術の利点はあまり顕著ではないようです。 同時に.根治的前立腺摘除術を受けた患者のうち.腹膜外腫瘍が増大している患者では.そうでない患者に比べ死亡率が7倍高いことが判明しており.腹膜外腫瘍が増大している患者には局所または全身性の補助療法を行うことが有益であると考えられます（Bill-Axelson, Holmbergetal.2011年）。
この研究の結果から.根治的前立腺摘除術の利点は追跡年数が増えるにつれて一歩ずつ明らかになりつつあり.一方.watchful waitingはそれを支持する臨床的根拠を徐々に欠いてきているように思われる。 実際の臨床現場では.正しい適応症と適切な治療法を選択することは.臨床医にとって常に困難なことです。 NCCN2010年版ガイドラインでも強調されているように.「低リスク」「低命中」は.見守る治療を選択する際の重要なポイントになります。 今回の研究では.直近のフォローアップが15年近く（10年よりもずっと長い）になっていますが.実際の生存年数に合わせて.様子見の患者さんの治療方針も変えていくべきなのでしょうか？
やはり.患者さんのQOL（クオリティ・オブ・ライフ）への影響が少ない治療法として.ウォッチフル・ウェイティングには否定できないメリットがあります。 今後.さらに臨床経験を積み.臨床研究によって.本療法の臨床における適切な使用方法を見出すためのエビデンスが得られることを期待しています。
2.転移性前立腺癌の治療の進歩
前立腺がんはアンドロゲン受容体に依存する病気であるため.アンドロゲン受容体をブロックすることは.この病気の治療において重要な手段となっています。 しかし.アンドロゲン除去療法はほとんどの患者さんに有効ですが.複数の要因により1～4年後に腫瘍の進行が避けられず.いったんホルモン不応性になると.患者さんの余命は限られてしまいます。 幸いなことに.ポリエンパクリタキセル（ドセタキセル）などの化学療法により.患者さんの生命をある程度延長できることが分かっています。 今.アビラテロン酢酸塩の登場は.転移性前立腺癌の患者さんにとって福音となりそうです。
オンコゲノミクス研究により.デスモイド抵抗性前立腺がんでは.特定の分子変化がアンドロゲン生合成酵素のアップレギュレーションを引き起こし.腫瘍内のアンドロゲンレベルの上昇を引き起こし.それが血中アンドロゲン測定値の上昇につながることが判明しています。 もし.アンドロゲン合成過程の重要なステップを見つけ出し.それを薬でブロックすることができれば.アンドロゲンを減らし.病気の進行を遅らせるという.より良い目標を達成することができるのでしょうか？
アビラテロンの前駆体である酢酸アビラテロンは.選択的なアンドロゲン合成阻害剤であり.チトクロームP450c17（CYP17.テストステロン合成の主要酵素）を阻害することにより.副腎.精巣.腫瘍細胞におけるアンドロゲン合成を阻害します。
酢酸アビラテロンは.第1相および第2相臨床試験において.進行性破壊的耐性前立腺癌の患者さんに対して有意な抗癌効果を示しました。 この第3相臨床試験では.酢酸アビラテロンとプレドニゾンを用いてアンドロゲン合成を阻害することにより.進行性前立腺がん患者の全生存率を改善できることを実証することを期待しています。
この試験には.前治療としてすでにポリエン パクリタキセル化学療法を受けていた進行性前立腺がんの患者さん約1,200人が登録されました。 試験薬（アビラテロン酢酸塩）と共にプレドニゾンを1日2回投与するか.プラセボを投与しました。 本試験の観察された主要評価項目は全生存期間で.副次的評価項目はPSA再上昇までの期間.無病生存期間.PSA反応率などです。
平均1年の追跡調査の結果.治験グループはプラセボグループに比べ全生存率が有意に高く.平均生存期間は4ヶ月長くなりました。 副次的評価項目であるPSA再上昇までの期間.無増悪生存期間.PSA反応率においても.試験群の方が有意に優れていた。
また.この試験では.試験群の治療効果が大部分のサブグループで持続したことも注目に値します。酢酸アビラテロンとプレドニゾンの併用療法の効果は.患者の地域性.年齢.基礎PSA値.基礎アルカリホスファターゼ値などの多くの因子によって変化せず.その効果はかなり普遍的なものでありました。
疲労・脱力感.腰痛.悪心などの一般的な副作用の発現率は試験群と対照群で有意差は認められなかったが.塩分濃度の高い副腎皮質ホルモンによる副作用（体液貯留.高血圧.低カリウム血症など）の発現率は試験群がプラセボ群に比べ有意に高かった。
この研究により.酢酸アビラテロンを用いたアンドロゲン産生抑制が.化学療法を受けた脱モアレスポンス性進行前立腺がん患者の全生存率を改善し.生命予後を延長することが証明されました。
3.還元酵素阻害剤は前立腺がんを予防できるのか？ 米FDA.5αリダクターゼ阻害剤による前立腺がんのリスクについて警告
このたび.米国食品医薬品局（FDA）が.デュタステリドやフィナステリドを含む5α還元酵素阻害薬（5-ARI）の表示を変更し.医療関係者に注意を促したことが報道されました。
現在.これらの薬の説明書には.これらの薬を服用している患者は高悪性度前立腺癌と診断されるリスクが増加するとの警告が出されています。
前立腺肥大症の治療薬として販売されているデュタステリドとフィナステリドは.高リスクの男性における前立腺がんの予防について研究されていますが.米国食品医薬品局（FDA）からは承認されていません。
しかし.前立腺がんの予防に焦点を当てたこれらの研究では.問題の薬剤が高悪性度前立腺がんの発生率を増加させることが判明しています。
前立腺癌のリスクは低いようですが.FDAによれば.医師はこの安全性情報を知っておく必要があります。 臨床医が5-ARIによる治療の開始または継続を検討する際に.既知のベネフィットと潜在的なリスクとをより正確に比較検討することができるようになりました。
新たな安全性データの公表は.デュタステリドの前立腺癌予防試験（PCPT）および前立腺癌イベント抑制試験（REDUCE）の米国FDAによる審査結果に基づいて決定されたものです。 この2つの試験は.化学予防剤としてのこれらの薬剤の使用を評価したものです。 この試験では.前立腺がん全体の診断率は低下したものの.いずれも高悪性度前立腺がんの発生率が上昇しており.このような場合にこれらの薬剤を使用することに疑問を呈する専門家もいました。
FDAの抗がん剤諮問委員会は.2010年12月1日にPCPT試験とREDUCE試験のデータを審議し.これらの薬剤を予防の適応で承認しないよう勧告しました。
がんリスクの低減ですが.PCPTでは.1日5mgのフィナステリドとプラセボを7年間比較し.試験期間中の前立腺がんの累積発生率がプラセボ群の24.4％からフィナステリド群の18.4％に減少することが示されました。
7年間の前立腺がんの発生率は.フィナステリド群で3.5％.対照群で4.9％であり.絶対リスクが1.4％減少しました。 リスクの低減はグリソンスコア（GS）6以下の前立腺がんに限定された。 GSスコアが8～10の前立腺がんの発生率は.フィナステリド群で1.1％対1.8％と.プラセボ群に比べ増加した。
同様に.REDUCE試験では.50歳以上の男性を対象に.1日0.5mgのデュタステリドとプラセボの4年間にわたる前立腺がんリスク低減効果が評価されました。 その結果.デュタステリド投与群の男性では.プラセボ投与群と比較して前立腺がんの発見が有意に少なく.相対リスクが22.8％減少しました（p<0.001）。
全リスクの減少は.GSスコア≦6の前立腺がんに限られていた。 一方.GSスコアが8-10のがんの発生率は.プラセボ群に比べデュタステリド群で0.5％対1％と相対的に増加しました。
しかし.2009年にClinicalCancerResearchに掲載されたこれらの知見のレビューでは.フィナステリドが高悪性度前立腺がんを引き起こすことはなく.診断を容易にするだけであると示唆されています（ClinCancerRes. 2009;15:4694-4699） 。
カリフォルニア州スタンフォード大学泌尿器科の研究著者Christopher Elliott医学博士は.当時MedscapeMedicalNewsに対し.フィナステリド使用と高悪性度前立腺癌の診断増加を関連付けるPCPTの知見は.新しい高悪性度前立腺癌の増加ではなく.検出バイアスの結果であると思われる.と述べている。 . これらの結果から.フィナステリドが高悪性度前立腺癌の発生に寄与するという懸念は杞憂に終わる可能性が高いことが示唆されました。
臨床医向け情報
2009年2月に発表された新しいガイドラインでは.米国臨床腫瘍学会と米国泌尿器科学会が共同で.前立腺癌のリスクが低下した無症状の男性に対して.デュタステリドとフィナステリドの両方を検討するよう勧告しています。 ガイドラインでは.前立腺癌予防のための5-ARIの利点とリスクについて医師と相談することが有益な男性もいるとしています。
このたび.米国FDAより.医療関係者向けに以下の追加情報が発表されました。
1.5-ARIは高悪性度前立腺癌のリスクを高める可能性がありますので.ご注意ください。
2.5-ARIによる治療を開始する前に.前立腺肥大症に類似した前立腺癌を含む他の泌尿器科疾患を除外するための適切な評価を行うこと。
3.5-ARIによる治療は.6ヶ月の時点で前立腺特異抗原（PSA）値を約50％減少させることができますが.5-ARIを使用している患者さんによって.PSA値の減少の程度は様々であることにご注意ください。 したがって.5-ARIによる治療中にPSA値が明らかに上昇した場合は.前立腺がんの存在を示唆している可能性があり.男性のPSA値が5-ARIを使用していない集団の正常範囲内であっても.さらなる評価を実施する必要があります。
4.5-ARIは前立腺癌の予防薬として承認されていないことを知る必要がある。
5.5-ARIに関する有害事象は.FDAのMedWatch通知システムで報告すること。
4.前立腺癌の治療にテストステロンは無用か？ 未治療の前立腺癌におけるテストステロン治療の研究
血清テストステロン値が高いと前立腺がんの増殖が促進されるという考えから.テストステロン療法は長い間.前立腺がん治療の禁忌とされてきた。 これが最近.証拠によって異議を唱えられるようになった。 未治療の前立腺がん患者を対象に.テストステロン療法の効果を調べた小規模サンプル試験があります。
材料と方法
テストステロン欠乏症患者にはテストステロンを投与し.活動性前立腺癌を積極的に監視し.前立腺生検.血清前立腺特異抗原および前立腺体積の結果を報告した。
結果
合計13人のテストステロン欠乏性前立腺がん患者が.期間中央値2.5年（範囲1.0～8.1年）のテストステロン療法を受けました。 平均年齢は58.8歳であった。 生検時のグリソンスコアは12例で6.1例で7であった。 平均血清総テストステロン濃度は238-664ng/dlであった（p<0.001）。 テストステロン投与後の平均前立腺特異抗原には変化がなかった（5.5±6.4：3.6±2.6ng/ml.p＝0.29）。 前立腺の体積に変化はなかった。 追跡生検の平均回数は2回であった。追跡生検の54％ではがんは発見されなかった。2回の生検で前立腺がんのグレードが上昇したが.その後の1回の生検および根治的前立腺切除術で進行は見られなかった。 限定的な前立腺癌や遠位疾患の進行は見られなかった。
結論
未治療の前立腺癌患者における短期から中期のテストステロン投与は.前立腺癌の進行と関連していなかった。 これらの結果は.飽和モデル（すなわち.最も急速に成長する前立腺がんを低濃度のアンドロゲンで治療すること）と一致するものである。 未治療または低リスクの前立腺癌.あるいは転移や再発のない前立腺癌の患者では.テストステロン療法の長期禁忌を再評価する必要があります。
5.前立腺がんワクチンの誕生：前立腺がんワクチン「プロベンジ（sipuleucelT）」。
デンドレオン・ファーマシューティカルズ社の前立腺がんワクチン「プロベンジ」がFDAより承認されました。
プロベンジは.従来のワクチンとは異なり.患者さん自身の免疫系を動員して病気と闘う.進行性前立腺がん患者さん向けの新しいタイプの自己細胞免疫療法薬です。
512名の被験者を対象とした臨床試験の結果.「プロベンジ」を投与された患者さんは.対照群に比べて全生存期間が4.1カ月延長されました。 デンドレオンは.本剤の市販後調査の要件を満たすため.さらに4つの臨床試験に1,500名の患者を登録し.本剤の安全性をさらに検証していく予定です。 512名の男性が参加した臨床試験において.プロベンジ投与群の平均生存期間は25.8カ月であったのに対し.対照群では21.7カ月でした。 プロベンジの主な副作用は.発熱.悪寒.倦怠感.疼痛などです。 すでに診断されている前立腺がんに対する.いわゆる治療用ワクチンです。
2011年6月.『ネイチャー・メディシン』誌に.健康な細胞から採取したDNAを用いて新しいワクチンを開発したとの記事が掲載されました。 このワクチンを前立腺がんのラットに使用したところ.最大で80％の治癒率が得られた。 研究者らは.この方法が他のがんのワクチン開発にも応用できる可能性があると考えており.すでにメラノーマのワクチンの研究を開始しています。 その効果が確認されたのです。
6.前立腺癌スクリーニングの進歩：ASCOGU：PSA≧3ng/mlは生検を受けるべき
大規模なスクリーニング研究では.初回の前立腺特異抗原（PSA）値が3ng/ml未満の男性は.前立腺がんのリスクが低く.遠隔前立腺がんによる死亡のリスクも低いことが示唆されました。
2月17～19日に開催された米国臨床腫瘍学会泌尿器腫瘍フォーラム（ASCOGU）で.オランダ・ロッテルダム.エラスムス大学医療センターのMonique Roobol教授は.PSAスクリーニング初期値＜3ng/mlで.今後11年間の前立腺癌リスク6％未満.死亡23名.死亡率 0.15%. 初回PSA値から前立腺がん診断までの期間の中央値は.初回PSA値が最も低い人で8年以上であった。 これらの研究結果は.PSAが前立腺癌のスクリーニング指標として使用できることを示唆している。 初回のPSA値が3ng/ml以上の場合は.前立腺生検を実施する必要があります。