100年以上にわたる乳癌の内分泌療法の発展により.卵巣デナベーション.薬物デナベーション.トリアムシノロン.プロゲステロン.アロマターゼ阻害剤.フルベストラントなど.内分泌療法の選択肢は多岐に渡っています。 特に近年.第三世代アロマターゼ阻害剤の開発に成功し.第三世代アロマターゼ阻害剤とトリアムシノロンの併用による臨床試験が複数終了したことにより.第三世代アロマターゼ阻害剤はホルモン受容体陽性乳がん患者の重要な治療選択肢となりつつあります。 ER陽性閉経前早期乳癌に対する内分泌療法 ERまたはPgR陽性の乳癌患者にとって.内分泌療法のアジュバントは.再発リスクの低減と生存期間の延長のために重要である。 内分泌療法の補助療法は.腫瘍の再発リスクを平均で約40％減少させることができます。 その有効性とホルモン受容体陽性患者の割合の多さから.内分泌補助療法は他の治療法よりも乳がん死亡率を下げると推定されています。 内分泌補助療法は.転移性再発を防ぐだけでなく.乳がんの同側または局所再発のリスクを減らし.対側乳がんのリスクも低減します。 これらの利点から.腫瘍の大きさやリンパ節転移の有無にかかわらず.ホルモン受容体陽性のすべての患者さんに内分泌補助療法を行うことが推奨されます。 内分泌補助療法は.ERまたはPgRが陽性の場合のみ有効です。 これらの受容体が発現していない場合.内分泌補助療法の臨床的有用性はありません。 そのためには.新たに診断されたすべての乳がんに対して.質の高いホルモン受容体検査を行う必要があります。 ER陽性乳がん患者の再発リスクには.様々な予後因子が存在することが分かっています。 しかし.現在までのところ.ホルモン受容体以外の単一の因子によって.内分泌補助療法が有効な患者さんとそうでない患者さんを特定することはできません。 現在.ER陽性乳がんは.他の乳がんとは異なる再発のメカニズムを持っていると考えられています。 内分泌療法を行わない場合.2〜5年後に再発のピークがあり.その後少なくとも15年間は安定して再発のリスクが持続します。 内分泌補助療法は.10年以内の早期再発率を有意に低下させる。 また.内分泌療法のラグ効果もあり.例えば5年間の内分泌療法を行った場合.15年間の再発率も大幅に減少させることが可能です。 時間の経過とともに.アジュバント内分泌療法の有害事象のうち.二次性乳癌と非乳癌による死亡がかなりの割合を占めるようになりました。 このことは.内分泌補助療法を受けた患者さんの長期的なフォローアップの必要性を示唆しています。 タモキシフェンはER受容体モジュレーターであり.いくつかの前向き無作為化比較試験において.5年間の内分泌療法により乳癌の再発を約40％.乳癌死亡率を約20％減少させることが示されています。 タモキシフェン治療の効果は.患者の年齢や月経の状態に関係なく得ることができます。 タモキシフェンの理想的な治療期間は5年と思われますが.5年を超えてもタモキシフェン治療による有意な臨床効果は認められないとの研究報告があります。 タモキシフェンの副作用には.寝汗などの更年期障害や月経前症候群の患者における生理不順などがあります。 タモキシフェンは.特に閉経後の患者において.子宮癌および深部静脈血栓症の発症を軽度に増加させる可能性があります。 タモキシフェンを服用しているほとんどの患者さんの生活の質には影響がなく.ほとんどの患者さんが治療を継続することが可能です。 第3世代のアロマターゼ阻害剤（AI）は.ER陽性閉経後早期乳癌の治療に新しい時代をもたらしました。 AIの作用機序は.アロマターゼを阻害することによりエストロゲンへの変換を阻害し.循環エストロゲンをベースライン値から90%以上減少させることです。 閉経前の女性は.エストロゲン遮断に反応して卵巣アロマターゼの発現を上昇させる卵巣機能が残存しているため.AIは閉経前の女性には禁忌とされています。 閉経後早期乳癌に対する術後補助内分泌療法におけるAIの役割については.いくつかの研究がなされています。 過去の標準治療が5年間のタモキシフェン投与であったため.ほとんどのアジュバント試験で.5年間のタモキシフェン投与と比較してAIを使用しています。 試験は.1）タモキシフェンの代わりにAIを用いた初期治療.2）順次治療：タモキシフェンを2〜3年投与後AIを投与.3）延長治療：タモキシフェンを5年投与後AIを投与.の3つに分類された。 まず.順次投与や長期投与は.乳がん再発のリスク低減と関連していることです。 タモキシフェン単独投与と比較した場合のリスク低減率は約15～20％であり.早期乳癌の予後が良いことから.絶対リスク低減率は約2～3％であった。 乳がんの予後改善には.遠隔転移や局所再発のリスク低減.対側乳がんの減少などが含まれます。 AIの初回投与とAIの順次投与は.タモキシフェンの初回投与に対して治療効果がありました。 次に.BIG1-98試験とTEAM試験では.初回AIと順次AIとの差は見られず.ATAC試験では.AIとタモキシフェンの併用とタモキシフェン単独との差は見いだせなかったことである。 これらの知見は.タモキシフェン治療期間終了後にAIを検討すべきことを示唆しているが.理想的な治療法変更のタイミングは不明である。 また.AIによる最適な治療期間も不明です。 本データでは.初回治療としてAIを2.5年投与した場合と5年投与した場合の有効性に差はないことが示されています。 5年を超えるAIの安全性と有効性に関する試験が進行中です。 あるAIと他のAIの有効性を比較した試験はありません。 AIの合併症：AIの投与後.タモキシフェン服用女性よりも骨粗鬆症の加速と骨折のリスクが高い。ビスフォスフォネート治療はAIの投与に伴う骨塩密度の減少を緩和する。AIの投与は.筋肉の関節の硬さ.痛みとして現れる独特の関節痛症候群.軽度の高血圧と高コレステロール血症と関連しており.長期の心合併症の可能性は未だ解明されていない。 乳がんに対するネオアジュバント内分泌療法 全身性ネオアジュバント療法の登場により.外科的に切除不能な手技が手術可能になり.乳房切除が必要な乳がん患者さんの乳房温存率が高まりました。 閉経前女性ではネオアジュバント化学療法が現在の標準ですが.閉経後ER受容体陽性女性では.AIによる術前内分泌療法が乳房温存率を改善し.治療関連毒性を低減することができます。 ネオアジュバント内分泌療法前後の検体は.内分泌療法への反応性を予測するバイオマーカーや遺伝子発現プロファイルの同定.ER陽性乳がんの予後を改善する新薬の評価を容易にするものである。 ER 陽性で転移のある閉経後乳癌.局所進行乳癌.早期乳癌では.AI 治療はタモキシフェン治療より優れています。 ネオアジュバント療法においてAIとタモキシフェンを比較した最初の試験のひとつがP024試験で.乳房温存療法を必要とする患者や手術不能な患者を対象にレトロゾール2.5mg/日またはタモキシフェン20mg/日を4ヶ月投与した無作為化二重盲検多施設共同試験で.それぞれ55％と36％の客観有効率が得られています。 アナストロゾール1mg/日.タモキシフェン20mg/日を3ヶ月間投与した場合の客観的有効率は.化学療法患者を除くとそれぞれ36％.26％と差がなかった（p=0.07）。 P024.PROACT.IMPACT.エキセメスタン試験のメタアナリシスでは.客観的臨床効果率.客観的超音波効果率.乳房温存率において.AIはタモキシフェンより優れていた。ACOSOGZ1031試験では3種類のAIを直接比較したが.結果は報告されていない。 ネオアジュバント化学療法とネオアジュバント内分泌療法の比較：ER陽性閉経後乳癌に対する最も有効な治療法は内分泌療法である。 いくつかの研究でER陽性閉経後乳癌の遺伝子タギングが行われ.化学療法の効果がほとんどないサブグループの存在が示され.これらの患者さんは化学療法の治療成績が悪い可能性があります。 しかし.ER陽性乳癌に対するネオアジュバント内分泌療法単独での完全奏効率は5％以下と低く.ネオアジュバント化学療法による完全奏効率もそれぞれ3％.17％とER陰性乳癌に比べ低く.ER陽性乳癌に対する化学療法の有効性が低いことが示唆されていることは注目すべきことです。 AIの使用によるネオアジュバント内分泌療法とネオアジュバント化学療法（アナストロゾールとエキセメスタン）対アドリアマイシンとパクリタキセル化学療法（12週間）の唯一の第Ⅱ相試験では.全目的奏効率.完全奏効率.マンモグラフィと超音波の奏効率に差がなく.内分泌療法群の方が乳房温存率が高いことが判明しました。 進行再発転移性乳癌に対する内分泌療法 現在.進行乳癌の緩和治療として推奨されている内分泌療法剤には.（1）エストロゲン受容体拮抗薬のトリアムシノロンアセトニド.トレミフェン.（2）エストロゲン受容体拮抗薬のエストロゲンアセトニドの3剤があります。 (2) 非ステロイド系アロマターゼ阻害剤であるAnastrozole.Letrozole。 (3) 非ステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタン。 (4) エストロゲン受容体モジュレーター「フルベストラント」。 (5) プロゲストロール.メゲストロール (6) プロピオン酸テストステロン.フルオキシメステロン 第一選択薬の臨床的有用率は.アナストロゾールが56-59％.レトロゾールが50％.エキセメスタンが67％.トリアムシノロンが38-55％であった。 第3世代のAIは.レスキュー内分泌療法の第一選択としてトリアムシノロンより有意に優れており.1つのAIが失敗した後でも他のAIに切り替えることで利益があることが研究により示されています。 FIRST試験では.進行乳がんのファーストライン治療において.フルベストラントのTTPはアナストロゾールと比較してそれぞれ23.4カ月.13.1カ月であり.フルベストラントはアナストロゾールを上回っていることが示された。