I. 化学療法の問題点 1995年.British Medical Journal誌は.肺癌患者9387人を対象とした52のRCTのメタアナリシスの結果を発表し.化学療法が最善の支持療法と比較してNSCLC患者の生存期間を有意に延長した（1）とし.化学療法の医学的根拠に基づく地位を確立するとともに.プラチナ含有レジメンで治療した患者でのみ有効性を示した。 ECOG1594試験(2)では.NSCLC患者の生存期間が有意に延長することが示されました。ECOG1594試験（2）では.4種類の第3世代化学療法剤（シスプラチン／パクリタキセル.カルボプラチン／パクリタキセル.シスプラチン／ゲムシタビン.シスプラチン／ドキソルビシン）の有効性が.プラチナ製剤併用レジメンで比較されました。 4つの化学療法レジメンの間でOSとPFSに有意差はありませんでした。 白金二相性配合剤は単剤化学療法よりも有効であったが.これに薬剤を追加する（3剤.4剤配合）と有効性は上がらず.むしろ副作用が増加することがわかった。 現在.肺がんの一次治療では.白金製二相性レジメンが標準的な治療法となっています。 白金製剤を用いた3剤併用化学療法（ビンクリスチン.パクリタキセル.ゲムシタビン.ドキソルビシン）＋白金製剤の間で有効性に差はない。 白金製剤をベースとしたドキソルビシン＋シスプラチンの二相性レジメンとドキソルビシン＋ゲムシタビンの三世代＋三世代レジメンの効果を比較した結果.後者に優越性は見られなかったことが示唆されています。 (3）ステージIIIBおよびVのNSCLC患者に対する白金製剤ベースの化学療法レジメン4サイクルおよび6サイクルの有効性を比較すると.化学療法のサイクル数を増やしても全生存期間および1年生存率は延長せず.むしろ毒性が増加することがわかりました。 初回治療の2剤併用化学療法を4〜6サイクル実施後.病勢進行まで継続してもOSベネフィットが得られないことは明らかであり.推奨されない(4)。 これは.二次治療開始前に患者の再発や進行を「待つ」ことの根拠でもある。 これらの結果は.現在の化学療法剤およびレジメンはプラトーに達しており.肺がん患者の予後と転帰を改善するために新しい治療法と戦略を見つけなければならないことを示唆しています。 ECOG4599試験やAVAiL試験の結果から.血管新生阻害剤ベバシズマブ（アバスチン）と化学療法の併用が生存率に有利であることが示されています。 また.EndoとTCレジメンを併用した研究では.化学療法単独よりも優れた臨床的有用性が示されていますが.EGFR-TKIと化学療法を併用した研究では.有効性の向上を示すことができませんでした。 しかし.7カ国・地域の19研究施設が参加したFASTACT試験（5）では.進行性NSCLCに対して.トローチに連続する化学療法（ゲムシタビン＋プラチナ製剤）は.ファーストラインにおける化学療法単独群（ゲムシタビン＋プラチナ）と比較して有意に予後が良いことが示唆された。 ORRとPFSは.化学療法単独群よりも良好な結果でした。 標的薬物療法は.化学療法と順次併用することで.患者さんにより大きな利益をもたらす可能性があります。 維持療法は.化学療法の効果を向上させるもう一つの戦略です。 維持療法は.治療コースを増やしても副作用が増すだけで効果が得られないため.一次治療で寛解した後に一次治療を中止し.再発を待って二次化学療法を開始するよりも積極的かつ先を見越して行うことができるようです。 また.近年.多くの研究により.維持療法が臨床的に価値のある治療戦略である可能性が示唆されています。 維持療法は.1 有効な一次治療である2 剤併用療法を進行まで継続することで.基本的に達成することができます。 前述のように.この方法は全生存期間を延長させない。2 第3の化学療法剤による維持療法.いわゆるプロドラッグ維持療法：ゲムシタビンは維持療法に明らかに有益で.患者のTTPを著しく増加させる。パクリタキセルとビンクリスチンは有益でなく副作用を増加させる。3 第2選択の化学療法剤.いわゆるドキソルビシン∖ペメトレキシドによる維持療法：ドキソルビシンは.患者のTTPを著しく増加させる。 pemetrexedによる維持療法.いわゆる薬物交換による維持療法：前者は不明です。 後者の有効性は.JMEN試験（6）において.ペメトレキセド投与群の方がプラセボ投与群よりもPFSDCRが長かったことで立証されています。 この研究がきっかけとなり.米国FDAは肺の一次治療後の維持療法にペメトレキセドを承認しました}4 標的薬物療法維持療法用のG剤：ゲフィチニブとエルロチニブの維持療法はどちらも文献で支持されています。WJTOG0203研究では.化学療法単独と3サイクル後のゲフィチニブで治療した患者についてそれぞれ調べ.プラチナダイプリンの 29カ国152の研究施設が参加したSATURN試験（7）では.進行性NSCLC患者における化学療法後のエルロチニブの維持療法は.プラセボ群に比べ腫瘍の寛解率を有意に改善し.12週間以上の病勢コントロールが得られた患者が有意に多く.忍容性も良好であることが示されました。 . 肺癌の治療に自信を持ち.積極的に探索を進め.楽観的な報告をすべきです。 しかし.問題の深刻さと緊急性を認識し.ある種の悲観論と危機感を持つことも必要です。 第一選択化学療法の薬剤数および有効性はプラトーに入る傾向がある。 新薬の開発は病気の進行に遅れ.新薬のもたらす効果は限定的で.第一選択化学療法の将来は人々を混乱させる。 肺がんの理想的な治療法は.化学療法に代わる治療法を待つことだとさえ言われています。 二次治療の現状は.すでに化学療法が無効となった進行性疾患の治療は難しく.ペメトレキセドとドキソルビシンしか選択肢がなく.ドキソルビシンはすでに多くの臨床場面で一次治療薬として使用されているという現状があります。 維持療法については.基本的に成功例が少なく.賛否両論ありますが.やむを得ない選択肢と言えます。 標的薬物療法は.TKIなどの低分子化合物と大型のモノクローナル抗体に分けられます。 TKIの有効性を確認した主な研究は.ISELとBR-21である( 8)。 これらの試験には.いずれも化学療法が無効となった患者さんが登録されています。 このように.TKIの使用は当初.肺がん治療の二次治療対策として導入されました。 当初.TKIの有効性がなぜ集団特異的なのか.混乱がありました。 研究により.TKIの有効性はEGFRの変異に依存することが明らかになりました。 変異型は有効性が高いが.野生型はほとんど効果がない。 黄色人種の肺がん患者さんは.EGFRの変異率が高いため.このような患者さんには有効です。 エルロチニブ一次治療後.ゲムシタビン／シスプラチン二次治療を行うTORCH試験（9）が早期に終了した主な理由の一つは.この試験が登録する患者の遺伝的層別化を行うように設計されていなかったことである。 KRAS遺伝子の変異は.TKIの有効性の否定的な予測因子である。 標的薬物療法は.がん治療における化学療法の現状と将来について懸念が表明された後.がん治療の新しい地平線.新しい道.そして大きな価値を持つ試みです。 化学療法が無効となった患者さんにおける有望な結果に基づき.TKIは一次治療で寛解した患者さんの維持療法に使用され.これも良好な結果が出ています。 前述したとおりです。 化学療法剤の一次治療.二次治療.そして維持療法という戦略とは対照的に.TKI戦略は「逆転」しており.化学療法が無効となった患者さんの二次治療で初めてその効果が得られ.希望を与えています。 そのため.自分たちの状態を再認識し.考え方を広げようという意図は理にかなっています。 “化学療法失敗後の二次治療や化学療法後のDDに行う維持療法ではなく.有利な集団に最初から標的薬を投与すれば.化学療法の苦痛や経済的コストを患者さんに割愛することが可能でしょうか。” IPASS試験（10）では.EGFR変異の有無に基づきNSCLCのノードに対する一次治療としてゲフィチニブを選択的に使用し.ソリッドвパンガシンすなわち＋カルボプラチンによってTKIを一次治療として確立したことが明らかになった。 実は.現在の分子標的治療薬の研究成果にもプラトー期があるのです。 化学療法のプラトー期を経て.今度は標的薬物療法のプラトー期の可能性に備えるべきか？ 標的薬治療をファーストラインEに位置づける際のもう一つの問題は.患者さんの標的薬が失敗したときに化学療法を選択するのか.ということです。 III.治療と予防の問題 肺癌の発生率は世界的に増加傾向にあり.疫学的にはいわゆる近代文明が発達すればするほど.発生率が高くなる印象を与える。 東欧.北米.南欧.西欧.北欧における肺癌の発生率は.男性でそれぞれ65.1/10万.61.7/10万.56.9/10万.50.9/10万.44.3/10万.女性で8.7/10万.35.6/10万.12.0/10万.21.3/10万となっています。 アジア太平洋地域では.中国.オーストラリア・ニュージーランド.日本.西アジア.東南アジア.南アジアでの発生率は.男性が42.2/10万人.39.1/10万人.38.1/10万人.33.1/10万人.27.1/10万人.11.9/10万人.女性は.19.0/10万人.17.4/10万人.12.3/10万人.5.5/10万人である。 アフリカ地域は19.0/10万人.17.4/10万人.12.3/10万人.5.5/10万人.8.9/10万人.2.4/10万人である。 アフリカ地域の中央.東.西アフリカの肺がん発生率は.男性でそれぞれ4.7/10万.3.6/10万.2.4/10万.女性で0.7/10万.2.2/10万.0.6/10万となっています。 (11) このような地理的分布の特徴や疫学的傾向は.肺がんの発生と近代文明の発展との間に何らかの規則的な関連性があることを示唆している。 先進国は工業化によって快適な生活を享受してきましたが.一方で工業化がもたらす環境汚染に悩まされてきました。 痛みの後.反省.行動.警戒.封じ込めなどが行われ.大気汚染防止や産業構造の調整など一連の措置がとられたが.少なくとも肺がん発生率の増加はまだ止まっていない。 このことは.私たちの発展を正当に加速し.増大する物質的・文化的ニーズを満たすという歴史的な傾向の中で.どのように害を避け.利益を得る傾向があるのか.という問いを提起しています。 確かに.視野や思考がどうしても自分の専門に限定されてしまう医師や実験科学者が.遺伝子の発見や薬の開発.一部の患者の救済にのみ興味やライフワークを捧げることで解決できるようなことではありません。 そのためには.社会的な思考.統合的な行動.哲学やヒューマニズムを取り入れた冷静な分析に頼らなければならないのです。 上流の意図しない肺癌の生産者と.下流の肺癌を撲滅しようとする疲弊し不安な人々が.問題の深刻さを認識し.マクロレベルで統一した行動規範を確立し.目標に合意してこそ.この問題は解決されるのである。 肺がん治療の研究には多大な努力と人的・物的・資金的資源が投入されていますが.別の視点に目を向けてはいけません。 近代化の過程における文明と文明の病との関係.そしてこの関係が内包するヒューマニズムへの考察は.文明の長所と短所.発展の恵みと呪いをしっかりと見極めることを迫るものです