B型慢性肝炎（CHB）の抗ウイルス治療薬として5種類のヌクレオシド（酸）アナログ［NA.ラミブジン（LAM）.アデホビル（ADV）.エンテカビル（ETV）.テルビブジン（LDT）.テノホビル（TDF）］が承認されており.CHB治療における有効性や耐性に関する臨床研究が数多く行われている。 また.治療期間の長期化に伴い.その安全性についても臨床医の関心が高まっている。
NA長期治療における4種類の安全性問題
CHB患者に対する抗ウイルス療法の有効性.薬剤耐性のリスク.患者のコンプライアンス.安全性は.CHB患者の長期管理における4つの重要な要素であり.中でも安全性は特に懸念される点である：
①NAはいずれも一般的に忍容性が高いが.長期治療の安全性はまだ証明されていない；
②治療前には.以下のことが重要である。 有害事象のリスクと治療のベネフィットを天秤にかける必要がある。
CHBに対する抗ウイルス療法の選択.有効性.安全性に影響を与える要因には.年齢.性別.民族性.喫煙や飲酒の習慣.妊娠.服薬アドヒアランス.併用などの患者要因.重複感染.重篤な肝疾患.心血管疾患のリスク.その他の併存疾患などの疾患要因がある. 心血管疾患やその他の併存疾患のリスク。 したがって.CHBの長期治療には複数の影響因子を考慮する必要がある。
現在.NAでよくみられる有害事象としては.発疹.血清クレアチンキナーゼ（CK）上昇.クレアチニンクリアランス（CrCl）異常.アミラーゼやリパーゼの上昇に加え.めまい.胃腸症状.頭痛.不快感などがある。
一般的に.NAの忍容性は良好で.治療中断率は低いが.安全性に関するデータは薬剤ごとに異なる（腎不全.ミオパシー.筋肉痛など）。 臨床現場では.医師が症例に即して分析する必要がある。
長期治療において考慮しなければならない患者の全身状態CHB患者は長期治療において考慮しなければならないが.そうでなければ患者は治療における不耐性のために治療を中止しなければならないかもしれないし.より重篤な健康障害を経験するかもしれない。
CHB患者の長期治療では.腎臓.心臓.骨などの重要な臓器の健康状態に特別な注意を払う必要があります。CHB感染は骨密度の低下と強く関連しており.骨粗鬆症はCHB肝硬変患者によく見られる症状です。アジア系アメリカ人の集団では.CHB感染は2型糖尿病の発症と強く関連しており.2型糖尿病患者では.CHB感染は患者の末期腎臓のリスクを高めます。 CHB のような慢性ウイルス性疾患は.腎障害や腎機能障害を引き起こす可能性がある。腎毒性を有する薬剤は.CHB 患者における腎障害のリスクを高める可能性がある。
NAによるミトコンドリア毒性 NAによるミトコンドリア毒性に関連する臨床症状には.乳酸アシドーシス.脂肪再分布.肝脂肪症.急性膵炎.腎近位尿細管障害.ミオパシー.末梢神経障害.血液障害.心筋症などがある。
患者には.NAの長期治療前に腎障害のリスクを警告しなければならない
ヌクレオシド類似体の分子構造は五炭糖と塩基からなり.ヌクレオチド類似体の分子構造は五炭糖.塩基.リン酸からなる。 現在.CHBの治療薬として承認されているヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は5種類あり.そのうちLAM.LDT.ETVはヌクレオシド類似体に属し.ADVとTDFはヌクレオチド類似体に属している。
薬剤の分子構造の違いにより分子量が異なり.その結果腎クリアランスも異なり.分子量が大きくなるにつれて腎臓での濾過速度が低下します。
NAは糸球体濾過と尿細管分泌の両方によって腎臓に排泄されます。
腎尿細管を経由して分泌され.腎近位尿細管からヌクレオチドを転位させる多剤耐性関連輸送タンパク質-4（MRP-4）を阻害すると.腎尿細管細胞内で薬物の凝集が起こり.腎尿細管ミトコンドリアの肥大・変形やエネルギー代謝異常.輸送タンパク質の機能異常など.ミトコンドリア毒性による薬物の経尿細管分泌低下を引き起こす薬物と同様のメカニズムで尿細管障害を引き起こす可能性がある
CHBの長期治療において.NAは腎機能に一定の影響を及ぼす可能性があり.特にヌクレオチドは近位尿細管での薬物濃度が比較的高く腎臓から排泄されるため.腎機能障害や腎障害を引き起こしやすい。
このような有害事象を回避するためには.糖尿病.動脈硬化.高齢者などの腎毒性の潜在的な危険因子を特定することに注意する必要があります。 治療中に腎不全を発症した患者に対しては.薬剤の投与量や投与間隔を調整する必要がある。
NA長期治療では.骨代謝指標の変化をモニタリングする必要がある
2009年.Rui（Re）らは.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者におけるウイルス性肝炎と骨代謝の関係を調査した研究を報告した。 1237人のHIV感染患者を対象とし.うち625人はウイルス性肝炎に重複感染していた。 重回帰分析の結果.交絡因子を除外した後.HIV感染患者は骨代謝が低下していた。 重回帰分析の結果.交絡因子を除くと.ウイルス性肝炎は女性患者の骨密度低下発症の高危険因子であった。 Schiefkeらは.B型またはC型肝炎患者において骨代謝の変化を認め.50％以上の患者に骨粗鬆症がみられた。 骨粗鬆症は肝炎後の肝硬変患者でより一般的である。
近年.CHBに対する抗ウイルス療法が進歩するにつれて.患者の骨代謝に対する関心が高まっている。 ファンコニー症候群（FCS）は.近位尿細管によるリン酸.マグネシウム.カリウム.ナトリウム.グルコース.アミノ酸.尿酸.重炭酸塩の再吸収が障害され.尿を介してこれらの物質が排泄される遺伝性または後天性の近位尿細管機能異常による症候群群であり.臨床症状としては.高リン尿.骨疾患.蛋白尿.アミノ酸尿.アシドーシスなどがある。
最近の報告では.NA治療中の骨密度低下やファンコニー症候群の症例が報告されている。 骨代謝の指標をCHB治療や関連管理のモニタリングに含める必要があるかどうかは.まだわからない。
NA療法におけるその他の安全性の問題
乳酸アシドーシスはNA療法中の肝疾患の重症度と相関することが示されているが.CHB減圧療法中の乳酸アシドーシスの発症は抗ウイルス療法とは関連していない。 米国肝臓病学会のガイドラインでは.肝硬変が差し迫っている患者や重篤な患者にはETVまたはTDFによる治療を行うべきであり（IA）.初回ヌクレオシド治療を受けている患者にはLDT.LAMまたはADVによる治療を行ってもよい（IB）とされているが.特に末期肝疾患モデル（MELD）スコア>20の患者では.治療時に腎機能と乳酸アシドーシスのモニタリングを行う必要がある（IIIA）。
クレアチンキナーゼの上昇 CKは.アデノシン三リン酸（ATP）が関与するクレアチンのリン酸化を触媒し.ATP（筋肉のエネルギー源）とクレアチンリン酸を産生する。CKは骨格筋.心筋.脳.甲状腺.肺組織.消化管平滑筋に存在し.骨格筋で最も高く.次いで心筋.脳.消化管平滑筋の順である。 したがって.血清CKの上昇は.一般に.CKを含む組織における細胞透過性の亢進または組織細胞の破壊を示している。
いくつかの研究では.NAの治療を受けた患者の一部でCKの上昇が報告されている。 ミオパチーとは.CK値の上昇を伴う.原因不明の持続的な筋肉痛や筋力低下と定義され.びまん性の筋肉痛.筋圧痛.筋力低下を呈する患者には.ミオパチーを考慮する必要がある。 ミオパシーが疑われる場合は.関連する薬剤を中止し.ミオパシーと診断された場合は.関連する薬剤を中止すべきである。
CHB治療におけるヌクレオシド類似薬の長期的な目標を達成するためには.有効性.耐性.安全性の3つが重要な要素であり.CHBに対する抗ウイルスレジメンを選択する際には臨床医が考慮しなければならない。 ヌクレオシド（酸）系抗ウイルス療法の使用は腎機能に影響を及ぼす可能性があり.骨塩量の減少の独立した要因である可能性がある。
まとめ
慢性B型肝炎の予防と治療に関する我々のガイドラインでは.リスクを軽減するために治療前に注意深く病歴を聴取することを推奨している。 治療中に血清クレアチニン.CK.乳酸脱水素酵素が著明に上昇し.それに伴って全身状態の悪化.著明な筋肉痛.筋力低下などの臨床症状がみられる患者は.注意深く観察し.尿毒症.筋炎.横紋筋融解症.乳酸アシドーシスなどの診断が確定したら.本剤の投与を中止するか.他の薬剤に切り替えて.それに応じて積極的に治療すべきである。