肺癌の病理画像分類 I. 肺癌診断における病理画像 従来の病理画像の組み合わせは.病理診断結果をフォローアップ情報として画像診断の正しさを検証するものと.病理組織形態学的特徴の記述に基づいて画像上の各病型・病型の特徴を分析するものの二段階になっている。画像技術の絶え間ない進歩と解像度・画質の向上に伴い.多くの画像細部が診断ポイントとなり.従来の定性的な解析だけでは十分ではなくなってきています。近年.LDCTは国民の肺がん検診の一般的な手段となっており.CT薄切スキャンで明らかになった肺腫瘤.特に末梢性肺結節（SPN）は精細度が高く.CT強調スキャンや後処理技術によってより高品質の画像情報を提供することができます。したがって.肺腫瘤のCT表示のさまざまな詳細について.綿密な病理画像制御解析を行う必要があり.これは病理画像とも呼ばれる。 II. 肺腺癌の病理学的進行過程の病理画像診断 末梢型肺腺癌は末梢型原発肺腺癌の約80％を占め.I期とII期は通常明らかな症状がなく.重喫煙との関連もあまりなく.気管支鏡生検による診断が難しく.主にCT診断に頼るため.末梢型肺腺癌の病理画像認識が特に重要である。 肺腺癌の進行は基本的に.adenocarcinoma in situ (AIS) – microinvasive adenocarcinoma (MIA) – adnexal growth adenocarcinoma (LPA) – invasive adenocarcinoma (IAC) [1] で.固体増殖腺癌がさらに大細胞癌に進展する場合もある [5]（Philippines, 1999）。この過程では.付属器増殖成分の割合が徐々に減少し.CT上の固形密度の面積が徐々に増加し.浸潤の程度も固形密度とほぼ一致する[2.3.16]。浸潤域の出現部位はランダムであり，腫瘍周辺部に最初に浸潤が出現する症例は，中心部に比べて少なくない。 中国.日本.韓国のデータによると.肺腺がんは原発性肺がん全体の60～64％を占め.最近の症例データでは.in situ腺がんと微小浸潤性付属器増殖型（またはレピディックパターン）腺がんが原発性腺がんの大部分を占めていることが示されている。浸潤性腺がんでは.約60％の症例で付属器成長成分（CT上のground glass成分）が確認できるため.腫瘍の特徴だけでなく病期分類にも特異的な付属器成長成分の同定が重要である。混合型ground glass結節の予後において.全体の体積の大きさは固形帯の大きさほど重要ではない。[24]。また.CT上の混合密度地中ガラス像（mGGO）の固形密度成分は.血管や閉塞細気管支.粘液性早期腺癌（早期腺癌全体の約1〜2％）を除外した上で肺胞崩壊（早期腺癌の約20％に発生する変性による固形密度部）［11］を除外しなければならず.本質的には浸潤成分を残していることになる。このような腺癌の進行パターンを考慮すると.中心性の原発性肺腺癌は極めて稀であり.気管支生検で見つかった浸潤性腺癌は通常.壁内浸潤で増殖し.管内腫瘤を形成することは稀で.病理組織的には気管支仮層繊毛柱状上皮が異質性なく認められる場合が多いようである。したがって.いわゆる中心浸潤型腺癌は.中心気道付近の肺腺癌が気管支壁に浸潤した末梢型に過ぎない[33]。 adenocarcinoma in situ（AIS）や異型腺腫過形成（AAH）では.腫瘍組織の内部構造が均質で.肺胞隔壁の肥厚が通常25～40μmと非常に近く.肺胞構造がほとんど損なわれず腫瘍細胞が密に配列されていないので.腫瘍組織内に含まれる空気の量が比較的一定である。AAHの空気量は約60～70％で，それに伴いCT値は-700～-600Huである。AISの空気量は50～60％であることが多く，CT値は通常-600～-500Huである。一方.微小浸潤性腺癌（MIA）では.全体の腫瘍細胞と腫瘍組織の密度の増加により.腫瘍の肺胞腔内の剥離細胞の集積が増加し.局所空気 この時.浸潤領域と付着増殖領域（初期領域）の境界が明確になり.浸潤領域は徐々に初期領域に取って代わられるが.初期領域の空気量はまだ約50％に達し.それに対応するCT値は約-500Huを維持している。 病理フィルム上のCT値の推定は.空気を-1000Hu.水と軟部組織を0～40Hu（平均約30Hu）.脂肪を-100Hu程度と非常に正確であり.面積シェアに応じた平均計算を行うことで.より正確な実CT値が得られ.放射線画像の物理と一致する[4, 10, 17, 19]. 良性腫瘍では.空気の含有量は基本的にゼロであるため.体積効果を除外した条件では一般にCT値は0Hu以上となる。扁平上皮癌や腺扁平上皮癌では.腫瘍組織には基本的に空気成分はなく.CT値は0Hu以上となる。日常的な観察では.縦隔窓.肺野窓のいずれで固形領域を測定しても有意差はない[12]。 2. 解剖学的構造の良好な対応 肺の解剖学的構造は主に肺動脈.肺静脈.気管支である。病理学的には.肺動脈は同じ高さの気管支と非常に強い連関を持ち.軟骨がなく平滑筋がまばらな細い気管支は連関を保っている。肺静脈はほとんど独立して走行する。気管支細動脈の直径は.対応する肺細動脈と通常10倍程度異なり.T1期の肺癌ではその血液供給の役割はかなり限定的で.一般画像でその肥厚を示すことはできない。早期の肺腺癌では.腫瘍組織が肺胞の壁に沿って壁に逆らって成長するため.基本的に血管や気管支を傷つけることはなく.強い引っ張り力もないため.いわゆる血管の引っ張りやねじれ絡みの可能性はない。腫瘍部の血管が増え.絡まって見える理由としては.腫瘍部への血液供給が増え.主に肺動脈供給に頼るため.局所の肺動脈.肺静脈が太くなり.映らなかった微小枝がCT上で映り.腫瘍部を中心に映るようになるためです。 肺内リンパ節は比較的固定した部位にあり.小葉間裂や胸膜下に多く.盾状や豆状で.5mm層厚の平膜ではGGOと間違われることが多い。薄層スキャンでは.境界が明瞭で滑らかであり.内部にしっかりした密度を示すことがある。Volume reproduction reconstruction（VR）再構成と組み合わせたMultiplanar reconstruction（MPR）は.よりよい解剖学的構造を示し.小さな肺結節のCT診断に役立つ[22]。 3. 腫瘍内部の変性の病理学的画像対応変性の第一のタイプは壊死である。扁平上皮癌は低酸素性壊死を起こしやすく.この不規則な形態の壊死は増強がなくCT値が安定し.壊死形成の時間が限られているため.ジストロフィー性石灰化が形成されにくい。 第二の変性は線維化である。腫瘍組織の増殖が血液供給の増加を上回り.酸素供給不足により腫瘍細胞が細胞の構造や機能を維持できなくなり.酸素要求量の少ない線維性組織に変化する。肺腺癌の初期には.局所の肺胞腔に血漿蛋白の漏出があり.肺胞構造は次第に消失し.組織球の少ない肺胞崩壊帯が形成される。完全崩壊帯は境界が明瞭で.崩壊帯の両側の含気量が大きく異なり.画像上では初期帯から崩壊帯にかけてCT値の急峻な上昇が見られ.微小浸潤のCT値の漸増とは異なり.この急変により腫瘍部のCT値のピーク濃度が上昇する[6, 8, 12, 14]. 浸潤性腺癌では.腫瘍組織が緻密で線維性退縮の発現に差があり.多数の上皮細胞が不規則な散在性線維化を起こし.中央部は散在性線維化を基に広い範囲で融合することがある。病理組織切片では.線維化領域の細胞数が多く.上皮細胞から典型的な線維芽細胞への完全な形態的遷移スペクトルが確認できる。したがって.線維芽細胞は腫瘍細胞の上皮間葉転換（EMT）に由来し.EMTは扁平上皮癌よりも腺癌で顕著であり.線維化領域はより広く分布し分散していると考えている。腫瘍内の線維化領域は.CTプレーンスキャンでは通常の軟部組織密度を示し.増強では低信号.MRIの増強では全体的に高信号に見える腫瘍領域内に不規則に分布する低信号領域を示し.中央部が最も顕著であった。 第三の変性検討は.腫瘍組織のリンパ球形質転換で.比較的範囲が小さく.目立たないように見える。リンパ球変化は腺癌でより一般的で.腫瘍細胞は最終的にTリンパ球とBリンパ球の両方のリンパ球に進化する。AISでは.散在するリンパ球の塊は通常直径0,5～0,9mmに達し.CT薄切影で見られる小さな点状の高密度陰影が散在し.小血管断面陰影と区別することは困難ではない。 (1)奇形腫瘍。組織構成は軟骨.平滑筋.気管支粘膜.少量の線維性組織で.各組織の配列は規則性を欠き.楕円形の軟骨組織が数枚つながったものを芯として.周囲を押し出した気管支粘膜と平滑筋組織が埋め.残存空間は脂肪組織で満たされることが多い。腫瘍は通常小さく.縁は浅い小葉状で表面は滑らかであり.空気を含む肺胞の擂りガラス成分を欠いている。間質性脂肪成分の存在により.-100Hu付近に特徴的な低密度領域が認められる。奇形腫瘍の石灰化は軟骨成分のみに起こり.特に軟骨塊の軟骨周囲部に三日月状の石灰化が見られ.丸みやポップコーン状の外観を示す軟骨塊全体の石灰化は少なく.肉眼では識別しにくいわずかな石灰化であることが多く.病理HE染色フィルム上でも曖昧でCTフィルムでは判断しにくく.実測CT値（100または160Hu以上）に依存して推定する場合が多いです [21]． (2) 硬化性肺細胞腫。
組織起源は形成不全の肺胞.細気管支および派生組織であり.全体として膨張し.非常に成長が遅く.内部の軟骨および平滑筋成分が本質的にない.表面が滑らかで境界が明確な腫瘍となる円形または楕円形の塊を形成する [27]．石灰化は古い線維性組織に由来するため.石灰化部分は不規則な形態をしており.腫瘍組織細胞はしばしば豊富で.さらに線維性部分は豊富な血管を持ち.しばしば血管腫状の部分を含むため.強調スキャンでは著しい増強が見られる。豊富な血液供給と.腫瘍内部に正常な肺血管や気管支がないため.血管は腫瘤の近くを走行する。硬化性肺細胞腫は.しばしば曇ったハロー領域に囲まれるが.これは腫瘍内の出血が周囲の肺組織に及んだ結果である[26]。 (3) 肺の原発性腺癌：大規模な統計サンプルでは.肺腺癌はすべての原発性肺癌（病理組織学的データがある）の64％を占め.末梢性肺癌の80％以上を占める。2011年以降.肺腺癌の発生過程について.多方面からの合意が形成されている：基本的にはAAH→AIS→MIA→IAC（侵襲性腺癌）と連続的に経過していくものである。浸潤の進展に伴い.CTでは病変内の固形成分の密度.数.境界.大きさなどに相応の変化が見られる[14, 15, 25]。また.腫瘍部の気管支は浸潤の進行に伴い充満または破壊され.CTでは膨張性気管支徴候の消失とリンパ節転移の間に正の相関があることが示されている[23]。このような理解は.各病期の病理学的特徴を理解する上で重要である。浸潤性腺癌の約半数は付属器増殖成分を含んでおり.これはCT上.腫瘍周辺部にしばしば残存するground glass areaとして現れ.以前は「ハローサイン」と呼ばれていたが.CT分解能の向上とともに.これらの付属器増殖領域の内外の境界が明確に確認でき.ground glass areaのCT値を正確に測定できるようになる。バリや小葉の境界がない.あるいは微小な内部充実領域はin situ腺癌を示すことが多い[7]。CT上の腫瘍領域の密度.形態.辺縁.大きさ.隣接組織の変化に基づくAISとMIAの区別には.ある程度の精度がある [20]。初期の肺腺癌では.豊富な血液供給も悪性度の上昇を示唆し.CTでは血管影の増加や腫瘍部の形態変化が浸潤の進展と正相関して認められる [9]。もともと末梢性大細胞癌（LCLC）は浸潤性腺癌の固形増殖型と考えられているものが多く.肺癌における大細胞癌の割合は過去10年間で約12％から1〜2％に減少し.多くの学者は大細胞癌は独立した病理型ではないと考えている [5]-[6] 。大細胞癌は内部の線維組織が比較的少なく.点状壊死や不規則壊死が多く.CT上では円形に近い外観を示し.外部収縮が少なく.バリ.葉状.胸膜牽引が顕著でない。浸潤性腺癌腫瘍の肺縁部のバリについては，我々の観察によれば，病理組織学的に腫瘍浸潤が鋭く細い突起を形成することは認められず，このようなバリは腫瘍線維の収縮に関連していると考えられる。 (4) カルチノイド腫瘍とその他の神経内分泌腫瘍：典型的なカルチノイド腫瘍は.若年・中年女性の肺中央部に見られ.気管支の大きい部位に成長したものは.気道に大きく突出し気管支を閉塞することが多いようです。大細胞型神経内分泌癌は中高年男性に多く.腫瘍は丸みを帯び.局所壊死が散在していることが多く.一般に扁平上皮癌に比べ小型である。非定型カルチノイド腫瘍の発生率は低く.多施設の統計データがないため.さらなる検討が必要である。小細胞がんは扁平上皮がんに比べて細胞の接着が悪く.組織浸潤が強く.リンパ節転移が容易で.気管支への閉塞が比較的少なく.これらの違いはCTで示されることが多い[30]。 (5）扁平上皮癌：扁平上皮癌は気管支粘膜に発生し.扁平上皮癌の多くは中心型で.末梢型の扁平上皮癌は分枝気管支に近いところに発生することが多い。中心型扁平上皮癌。組織学的に扁平上皮癌の巣は大きく.巣は壊死しやすく.バラバラに融合して不規則な大きな壊死部を形成することがあります。CTスキャンで容易に区別できる。末梢扁平上皮癌は.深部の小葉が少ない.バリが少ない.末梢の地中影がない.気管支閉塞性変化が多いなどの特徴があり.腺癌との鑑別に役立つ[28, 29]。悪性腫瘍の放射線診断では.縦隔リンパ節の判定が大きな意味を持ち.リンパ節の最大断面積の増加や短径は.リンパ節転移を示すことが多い[31]。 (6) 末梢型肺腺癌によく見られるいくつかのCT徴候の病理学的解釈 ①気泡徴候：早期の肺腺癌によく見られ.発生率は約30～60％で.腫瘍内壁増殖部の肺胞の拡大・融合により形成される。 胸膜牽引と胸膜陥凹：いずれも腫瘍増殖後の繊維収縮によるもので.良性肺腫瘍には見られない。炎症性肺結節の瘢痕収縮でも胸膜牽引と陥凹が起こるが，その程度は末梢性肺癌より劣ることが多い。葉間胸膜では.腫瘍の引っ張りにより対側の汚れた胸膜が腫瘤に接近し.まれに硬膜下胸水のような三角形の胸水を形成する。よく表示された多面的再構成図では.しばしば小葉間胸膜の間に密度上昇した影の短い横線を見ることができるが.これも一種の微小な胸水であると推定される。 (iii) 球形徴候.棘状徴候.腫瘍肺の明瞭な境界：初期の非粘液性肺腺癌では.付属器成長成分が飛び回らず.成長速度が全方向で近いため.全体の形態は丸い球形に近く.境界が明瞭である。境界が明瞭であることは.炎症性病変.特に球状肺炎との鑑別に非常に有効です。腫瘍の成長が小葉の隔壁の障害に遭遇し.片側または局所的に直線状または凹状の境界を形成することがあり.初期の腺癌では.このような境界を形成します。初期腺癌では.辺縁部の成長がやや異なり.平地と山地の間の丘陵地のように幅と高さが2〜3mm以内の鈍頭状の隆起を形成し.この腫瘍肺表面の形態はVR（体積再生産）時に非常によく示すことができます。 (4)血管の絡まりサイン 初期の肺腺癌では.肺動脈や肺静脈が大きく破壊されることなく血液供給が増加し.腫瘍部の血管は.腫瘍の外に示すことができる血管に比べて太くなっています。実際.早期腺癌の腫瘍部での新生血管の形成は目立たないため.CTで示すことは困難である。 4. 炎症の種類によって病理画像上の特徴が異なる 1.肉芽腫性炎症性結節。中でも結核は最も多いタイプで.若い患者は上葉の頂部の後方セグメントと下葉の背側セグメントに多く見られます。結核菌は強い破壊力と強い生命力を持っているので.通常は壊死を起こし.しばしば結節の中心部に完全壊死のように大きな面積のチーズが見られます。また.短冊状の多発性壊死もあり.壊死部は結節の中心部で.壊死部の周囲に肉芽腫性結節が形成されるので.結核球のようなこともあれば.積層型のこともあります 衛星病巣は主結節の近傍で変化し.主結節とつながっていることが多いです。サテライト病巣の大きさは1～2mm程度であることが多いため.薄切片走査と多面的な再構成が必要である。サテライト病巣のような特徴に注目することで.誤診を減らすことができる[35]。壊死が小さいか存在しないことが多い肉芽腫性炎症結節は.多核食細胞増殖が主体で線維性収縮は僅少であり.胸膜に近接しても胸膜牽引や胸膜陥凹を起こすことはまれである。無症状のクリプトコックス肺結節も珍しくなく.これは胸膜牽引が軽微な局所増殖優位の炎症性疾患である[36]。 2.一般的な慢性炎症性結節を伴う炎症性偽腫瘍。これらの病変はラメラ肺炎から生じ.不完全な吸収の後.不規則な境界を持つ少量の炎症細胞浸潤を伴う線維性過形成の領域を残し.肺胞に囲まれた領域では比較的吸収されやすく.トランカル構造または小葉隔壁に囲まれるとより吸収されにくい.鋭い角度を生じる慢性炎症性線維性組織を残している。良性-悪性識別のためにいくつかのモデルが使用されており.通常.年齢が高く.境界がはっきりした腫瘤.バリ.大きな結節.石灰化の欠如が悪性の可能性を高めると考えられている [32]。これらのいくつかの診断モデルは.良性病変と悪性病変をそれぞれ1つのカテゴリーとして比較するが.良性病変群内の変動が非常に大きく.良性および炎症性病変の多くの形態的特徴が一般的な統計に没入してしまうという明らかな欠点がある。