先天性心疾患（CHD）は.約0.8％の発症率と推定される.ヒトに最も多い先天性異常の一つであり.乳児期の非感染性死亡の主要原因である。 先天性心疾患の病因は.遺伝的要因.環境要因.遺伝的要因と環境要因の相互作用と考えられていますが.正確な原因はいまだ解明されていません。 したがって.早発性心疾患の病因を研究することは.出生者の質を向上させ.出生時死亡率を低下させるために非常に重要である。 心臓の発生は.複数の細胞や遺伝子がその制御に関与する複雑な事象であるため.わずかな障害でも心臓の発生に奇形が生じる可能性があるのです。 早発性心疾患の遺伝的メカニズムはよく分かっている。 本稿では.早発性心疾患の遺伝的メカニズムの理解を深めるために.これまでに報告されている早発性心疾患の原因遺伝子について概説する。
1.ヒトの複合型早発性心疾患症候群に関連する遺伝子
1.1 DiGeorge症候群とTBX1遺伝子
DiGeorge症候群は.染色体22q11の欠失によって引き起こされる最も一般的な染色体異常症候群である。 本疾患は多臓器に及び.主に心臓神経堤の異常移動による心奇形として.大動脈解離.永久幹動脈（PTA）.ファロー四徴症（TOF）.右心室二出.大動脈転位などが挙げられる。 この遺伝子の変異は.ディジョージ症候群の患者さんにも見られました。 TBX1遺伝子は内胚葉の咽頭弓組織で発現し.主動脈と肺動脈の区画形成過程に関与する心臓神経堤細胞の正常な移動を制御していることが判明し.TBX1遺伝子と前庭疾患の相関が示唆された。
1.2 ホルトオラム症候群とTBX5遺伝子
ホルトオラム症候群は.四肢と心臓の奇形を主症状とすることから.ハートハンド症候群とも呼ばれています。 心房中隔欠損症（ASD）.心房細動.房室ブロックなどである。 Holt-Oram症候群の臨床症状は非常に多様で.重度の心奇形に軽度の手掌異常が見られるものから.その逆のものまであります。 このことは.この遺伝子の標的遺伝子を発見する手がかりとなる。
1.3 チャー・シンドロームとTFAP2β遺伝子
Char症候群は手や心臓も侵し.特徴的な心臓の奇形である動脈管開存症（PDA）に軽度の手の変形を伴い.TFAP2β遺伝子の変異によりそのPY（タンパク質構造ドメイン）構造が異常破壊され.DNAと結合してChar症候群を引き起こします。 β変異はTBX5などの上肢奇形を引き起こす主要な変異をブロックすること.（2）動脈管は上肢よりもTFAP2β活性の変化に対して敏感であること.など。 もちろん.PDAを引き起こすTFAP2β遺伝子の変異が.管状平滑筋の発達に関与するこれらの転写因子によっても制御されているかどうかは.さらに深く調査される必要がある。
1.4 ヌーナン症候群とPTPN11遺伝子
ヌーナン症候群は.特異な顔貌.胸部変形.肺狭窄（PS）を特徴とし.タンパク質リン酸化酵素Shp2をコードするPTPN11遺伝子の変異は.肺狭窄を伴うヌーナン症候群を引き起こします[6]。 Shp2はRAS/MAPK経路において重要であると考えられ.RAS/MAPK（癌原遺伝子マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナルの増強につながるが.NF1の変異（an PTPN11点変異マウスは.RAS/MAPKシグナル伝達経路の重要なリンクである上皮成長因子の移動障害による欠損を示します。 近年.Cardio-Facio-Cutaneous症候群ではMEK1/2（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）.K-RAS.B-RAF（セリン/スレオニンキナーゼをコードするがん遺伝子）の変異が.Costello症候群ではH-RASの変異が同定されています。 K-RASの変異は.最近ヌーナン症候群でも確認されており.ヌーナン症候群と心臓顔面皮膚症候群の遺伝学において.何らかの共通の遺伝経路が存在する可能性が示唆されています。
1.5 アラジール症候群とNOTCHパスウェイ
NOTCHファミリー受容体の膜貫通型リガンドであるJAG1遺伝子の変異は.ほとんどのアラジール症候群で認められ.JAG1変異のないアラジール症候群ではNOTCH2の変異も認められている。 現在.アラジール症候群の75-95%でNOTCH経路の異常が見つかっています。
2.家族性孤立性早発性心疾患と関連する原因遺伝子
複合型糖尿病を有するヒトの症候群の研究により.いくつかの糖尿病の原因遺伝子が同定されているが.ほとんどの糖尿病は他の組織異常を伴わない孤立型糖尿病である。 ヒトの糖尿病原因遺伝子の研究で.明確な証拠が見つかったものは次の通りである。
2.1 心臓流出路奇形に関連する遺伝子
最も多い心臓流出路奇形は.早期石灰化を伴う両開き大動脈弁で.染色体9q34-35領域に関連すると考えられ.NOTCH1遺伝子コドンの早期切断を伴う家族性であることが判明しています。 石灰化を伴う初期の胆嚢大動脈弁は.弁裂を通る血流による血行障害によって引き起こされると考えられがちですが.現在では胆嚢大動脈弁を持たない家系でも石灰化が認められることから.NOTCH経路に関わる主要遺伝子の欠損が.おそらく下流標的部位HRT1.2を通じて.ある変性疾患の発生に関連している可能性が示唆されます。 の結合と骨形成遺伝子転写因子Runx2の活性阻害により.石灰化を制御する。
2.2 心筋中隔欠損症に関連する遺伝子
家族性ASDと房室ブロック（AVB）におけるNKX2.5遺伝子の変異は.孤立性心疾患を引き起こす単一遺伝子変異の最初の例であり.播種性心疾患の患者にも見られる。 GATA-4転写因子の変異は.ASD.心室中隔欠損.房室中隔欠損を伴う家族性早発性心疾患において確認されている。 GATA-4の変異は.シフト変異によるコドン早発中止.Gly295Serのミスセンス変異により.NKX2.5やTBX5へのGATA-4の結合が変化して発現される。 GATA-4.NKX2.5.TBX5遺伝子の標的部位が心筋細胞であることから.重鎖ミオシン（MHC6）遺伝子の変異もASD患者において報告されている。
3.播種性早発性心疾患のリスク遺伝子
心筋梗塞の大部分は家族性ではなく播種性であり.これらの心筋梗塞の発生は複数の遺伝子の組み合わせによるものと考えられている。 前述のようにいくつかの決定的な心筋梗塞発症遺伝子（NKX2.5.NOTCH1.JAG1.GATA4.MHC6.TBX5）に変異があっても.心筋梗塞患者全体の5％に過ぎないとされている。 ポストゲノム期には.早発性心疾患のリスク遺伝子の研究が進み.以下のようなことが明らかになっています。
3.1 血管内皮増殖因子のエンハンサー
血管内皮増殖因子（VEGF）の164位のアミノ酸をマウスでノックアウトすると.TOF心臓を呈するDiGeorge症候群の疾患モデルができる。VEGFエンハンサーと5’非翻訳区間の3つのSNPは.早発性心疾患を伴うDiGeorge症候群と同一の特定の心奇形を持つ患者において特定されている。 白人における最近の研究成果 VEGFのエンハンサーハプログループは.播種性TOFの発生率を1.8倍高めることがわかった。VEGFのエンハンサーハプログループはVEGFの発現を抑えるが.これは心疾患前に限らず.さまざまな疾患を引き起こす可能性もあるという。
3.2 メチレンエチレンリン酸レダクターゼ
メチルエチレンリン酸還元酵素（MTHFR）は生体内でシステインとメチオニンの代謝に必要であり.コーカサス種の10〜20％に見られるMTHFR677C®Tの純変異は神経管の発達障害をもたらし.ひいては早発性心疾患と強く関連している。 そのため.播種性心前部疾患の大規模サンプルでMTHFR677C®T変異を見つけることも進展している。
以上.早発性心疾患の研究において.遺伝子欠損や単一遺伝子変異が重要な病因として同定されているが.これらの明確に証明された変異は.早発性心疾患を伴う遺伝的症候群や家族性早発性心疾患に多く.播種性早発性心疾患の多くの原因遺伝子は不明のままか動物モデルで確認されているのみである。 したがって.DNAマイクロアレイ技術の成熟に伴い.早発性心疾患の大規模かつハイスループットな遺伝子スクリーニングが将来の研究方向となる可能性がある。