人口高齢化の進展に伴い.世界で最も人口の多い国である中国は.取り返しのつかない高齢化社会に突入し.アルツハイマー病（AD）は高齢者の心身の健康に対する大きな脅威として.世界の「公敵」となっています。 ADは一般的な神経変性疾患であります。
ADは一般的な神経変性疾患であり.主に進行性の記憶障害.認知機能障害.人格変化.言語障害などの神経精神症状が現れるため.患者の社会的.職業的.生活機能に深刻な影響を与え.最終的に死に至る。
ADの有病率は年齢とともに増加し.65歳以上では約5％.85歳以上では20％と言われています。この「殺人者」に狙われると.高齢者は次第に自立した生活ができなくなり.長期介護や看護が必要となり.その結果.大量の人的・物的・財政的資源を消費し.社会の発展に大きな経済的負担をもたらすことになるのです。この「国難」をいかに打開するかは.わが国と世界にとって非常に重要な課題である。本稿では.2014年のAD発症の主なメカニズムに関連する薬物療法の進展を簡単に分析する。
1.アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChEI)
アセチルコリン（ACh）は脳内の重要な神経伝達物質であり.コリン作動性ニューロンから放出される。身体が新しい刺激を分析する際に.大脳皮質や海馬などの脳底前部コリン作動性ニューロンが活性化され.学習記憶や探索行動などの認知活動に伴ってAChの放出が変化します。これまでの研究で.AD患者におけるコリン作動性ニューロンの減少は.AChの合成.貯蔵.放出の減少をもたらし.その後.記憶障害や認識障害を主とする臨床症状を引き起こすことが明らかになっています。こうして.ADに対するAChEIの治療メカニズムが浮かび上がってきたのです。
2014年.Paroni Gらの研究により.フォークヘッドプロテインO1抗体（FOXO1）がADの酸化ストレス過程と関連していることが判明しました。と.散発性ADにおけるFOXO1遺伝子座とAChEI薬の効果の関係を評価したところ.AChEI薬の効果が良好な患者さんに比べ.効果が悪い患者さんはFOXO1rs7981045G/G遺伝子型の頻度が高く.同様にロジスティック（ロジー）回帰分析でもG/G遺伝子型の患者さんはAChEI薬に対する反応が悪いことが確認されました。
現在.AChEIはAD治療において最も広く使用されている薬剤であり.主役の役割を担っています。
2.グルタミン酸受容体拮抗薬
グルタミン酸系の神経伝達障害はADの進行に重要な役割を果たし.グルタミン酸はADの発症過程でN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体を介して興奮毒性や神経細胞の死を誘導することが分かっています。このように.グルタミン酸系シナプスの機能低下の進行と興奮毒性の進行の両方が.ADの病態の一部であると考えられます。
グルタミン酸受容体拮抗薬メマンチンは.ADの治療に有効である。
特異的な非競合型NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンは.中等度から重度のAD患者の治療に広く使用されています。
日本における最近の2つの無作為化二重盲検比較試験により.メマンチンは中等度から重度のADにおいて.特に注意.練習.視空間能力.言語において有効かつ忍容性があり.また精神行動や精神症状においても有意な改善が見られることが示されています。
Cédric? Cédric Annweilerらはまた.メマンチンとビタミンDの併用が.βアミロイド（Aβ）およびグルタミン酸神経毒性にさらされた皮質ニューロンの変性変化を抑制し.この抑制効果は2剤を単独で使用した場合よりもビタミンDと併用した場合に強いことを初めて明らかにした。
しかし.Dysken MWらは.ビタミンEを2000IU/d単独で使用すると.メマンチン単独またはビタミンEとの併用と比較して.軽度から中等度のAD患者における認知機能障害を遅らせ.それによって介護者の負担を軽減することを発見しました。この結果は.2013年当時.科学者たちが疑っていたことを裏付けるものでもあります。
メパジンはAChEI様薬剤との併用でより効果的に作用する可能性があります。
2014年7月.米国で行われた二重盲検プラセボ対照の第III相医薬品試験で.中等度から重度のAD患者の治療において.メマンチンとAChEI系薬剤の併用はAChEI系薬剤単独より費用対効果が高いことが示されました。また.他のレトロスペクティブな研究により.高齢のAD患者の治療において.メマンチンとAChEIを長期間併用することにより.認知機能障害の進行を大幅に遅らせ.患者の不安や攻撃的な行動の発生を効果的に回避できることが示されています。
同年12月.世界的なジェネリック医薬品大手のアクタビス社とパートナーのアダマス・ファーマス社は.新配合薬namzaricが.メマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩による安定した治療を受けている中等度から重度のAD患者の治療を目的として米国食品医薬品局（FDA）から承認されたと発表。 今年中に市場投入を予定しています。
ナムザリックは.現在メマンチン（10mg 1日2回.または28mg徐放錠 1日1回）およびドネペジル（10mg）を服用中の患者さんを対象に.メマンチンおよびドネペジルの固定用量からなる1日1回投与の経口カプセルで.メマンチンとドネペジルの併用療法を行います。また.嚥下困難な患者さんでも服用しやすいよう.カプセルを開封し.中身を食品に混ぜて服用することができます。
メマンチンとドネペジルの併用は.中等度から重度のAD患者さんの治療法として実績があります。namzaricは.毎日の投薬の負担を軽減し.患者さんのコンプライアンスを向上させるのに役立ちます。
これまで.AD治療薬としてFDAから承認されている5剤のうち.NMDA受容体拮抗薬のメマンチンを除く4剤（タクリン.ドネペジル.ガランタミン.カルボプラチン）はすべてAChEIでありましたが.この度.namzaricはAChEIであることを確認しました。
以上の研究結果から.今日のAD治療において.特に中等度から重度のAD患者に対しては.AChEIとグルタミン酸受容体拮抗薬が第一選択薬となったことがわかる。同時に.近年.国内外で研究されている新しいAD治療薬の成果も大いに期待される。
3.Aβ毒性仮説に対する治療薬
Aβ毒性仮説は.ADの病態における有力な説である。Aβは主にアミロイド前駆体タンパク質（APP）のα.β.γセクレターゼによる代謝異常によって引き起こされ.Aβには神経毒性がある。
AD薬物治療の新しい方向性が提案されましたが.研究結果は満足のいくものではありませんでした
2014年.この領域でいくつかの臨床試験が行われた。Lore（RoherAE）らは.病理学的にADと確認された患者を対象に.γセクレターゼ阻害剤セマガセスタットを用いた76週間の臨床試験を行った。この試験では.介入前後の被験者の脳脊髄液中のAβレベル.およびBACE1.PS-1.APP遺伝子とそれらの発現タンパク質が加水分解されてCペプチド末端APP- CT99.APP- CT83およびγセクレターゼ加水分解産物が生成されているかを調査している。本試験では.被験者の脳内Aβ濃度が対照群と比較して指数関数的に上昇した一方.APP.βセクレターゼ.γセクレターゼおよびそれらの加水分解物の濃度.CT99/CT83濃度に有意な変化は認められませんでした。本試験は.セマガセスタットのヒトでの初めての試験ですが.この結果が示すものは.AD患者におけるγセクレターゼ阻害剤の治療効果を十分に説明するものではありません。
Doody RSらが行った可溶性アミロイドと優先的に結合するヒトモノクローナル抗体ソラネズマブの第III相薬物臨床試験では.AD患者の認知機能障害を改善せず.Salloway Sらが同様の薬剤であるbapineuzumabの試験で得た結果と同様であることが示されています。また.強力な選択的ホスホジエステラーゼ9A阻害剤であるPF-04447943の多施設共同二重盲検プラセボ対照試験では.安全性と忍容性は高いものの.12週間の投与後.対照群と比較して認知.行動.全体の改善に大きな変化がないことが確認されました。また.GalaskoDらによる同様の研究では.RAGE阻害剤であるPF-04494700は.軽度から中等度のAD患者において有意な効果はなく.認知障害の程度を悪化させる可能性さえあることが示されています。
動物実験では.APPやPS-1トランスジェニックマウスをモデルとして用いたいくつかの研究で.Aβ産生を抑制する複数のターゲットが例示・解析され.AD治療薬の新しい方向性が示唆された。
全体として.2014年にはAβ毒性の観点からADの発症・進展を抑制する確実な決定打となる薬剤はなかった。そのような知見が得られなかったのは.試験のサンプル数が少ないこと.単一標的治療の効果が限定的であること.介入時期が遅いこと.外的影響により対応する薬剤と効果の関連性を評価することが困難であることなどが原因であると思われる。
早期介入試験の結果が期待されます。
これまでの研究で.AD患者の脳内では症状発現の数年前からAβの沈着が起こっており.AD患者を被験者とした薬剤試験が行われる頃には.すでにAβ沈着が起こり.ほとんど元に戻せないことが分かっています。
この問題を解決するために.ワシントン大学では最近.無症状の変異キャリアを対象とした臨床薬剤試験.すなわちDominantly Inherited AD Network – Drug Trial Component（DIAN-TU）.無作為二重盲検.プラセボ対照.多施設第II/III相薬剤試験を行っています。using モノクローナル抗体「gantenerumab」と「solanezumab」を被験薬として.2年間にわたり.被験者の脳脊髄液中のAβレベルの変化を観察するとともに.安全性.忍容性.有効性を検討することを目的とした試験である。対象者は.無症状または軽度認知症[臨床認知症評価尺度（CDR）=0.5-1]で.年齢範囲は（家族のAD発症年齢-15歳.家族のAD発症年齢+10歳）です。DIAN-TUは2012年12月に設立され.2014年9月時点で約200名の変異キャリアが登録されています。現在.この研究は精力的に進められており.2015年には中国が新たなパイロット国として参加する予定です。
また.2013年にコロンビアで実施されたクレネズマブの臨床薬剤試験でも.前臨床AD集団（PSEN1.E280A遺伝子変異を含む）を対象に.脳脊髄液Aβレベルの変化について被験者をテストしました。
これら2つの研究結果は.無症状または軽度の症状しかないADキャリアに対して非常に早期に介入し.被験者の脳内に大きな不可逆的Aβが沈着することによる薬効への影響を回避できるため.世界中の研究者の大きな関心を集めています。このADバイオマーカーに関連した薬剤の臨床試験が.AD治療の扉を開き.AD患者さんに希望を与えることを期待しています。
4.タウタンパク質を標的とした薬剤
正常な状態では.ヒトのタウタンパク質はリン酸化と脱リン酸化を繰り返しており.両者はバランスよく存在しています。しかし.AD患者では.このバランスが崩れ.タウタンパク質が過リン酸化されるようになる。リン酸化されたタウタンパク質は微小管に結合する能力が大きく低下し.やがて大量のリン酸化タウタンパク質が徐々に沈着して二重らせんフィラメントや神経原線維絡まりを形成するようになる。また.Aβ線維の沈着はタウタンパク質の凝集を誘導し.タウタンパク質の異常凝集はAβの沈着を促進することが明らかになっており.これら二つの病態変化は互いに促進し合い.共同でADの発生を引き起こすことが示唆されています。したがって.タウタンパク質はAβと同様に.AD治療薬開発の重要なターゲットとなります。前述のように.Aβに対する薬剤開発は最近行き詰まりを見せ.ますます多くの研究者がタウタンパク質を標的とした薬剤研究に重点を移している。ターゲットは.タウタンパク質凝集阻害剤.タウタンパク質分解を促進する複合体.タウタンパク質過リン酸化阻害剤の3種類に大別される。
メチレンブルー（MTC）は.抗酸化剤として作用するだけでなく.Aβのオリゴマー化を抑制し.さらに重要なことに.MTCはタウタンパク質凝集に対するより良い抑制効果を有するため.多くの研究者によって最も有望なタウタンパク質凝集抑制剤の1つとして考えられてきた。MTCの第2相臨床試験により軽中性AD患者における治療効果が証明されており.第3相臨床試験が開始されているところである。2014年には.新しい安定型還元型メチレンブルー（LMTX）がAD治療の忍容性を大幅に改善することを示す研究が行われました。
デュアル特異的チロシンリン酸化調節キナーゼ1A（DYRK1A）遺伝子は.21番染色体のダウン症遺伝子の対応領域にあり.早期発症ADのダウン症患者において認められることから.早期発症AD患者の脳におけるAβおよびタウタンパク質のリン酸化の病的変化とこの遺伝子が何らかの関連がある可能性が指摘されました。このことから.2014年には.ある種の潜在的な治療標的が.DYRK1Aによるタウタンパク質のリン酸化.Aβの生成.リン酸化タウタンパク質に対するAβの影響（例えば.タウタンパク質の凝集）を抑制できる可能性を示唆する研究が数多く発表されました。
動物実験では.Castro-Alvarez JFらが.サイクル依存性プロテインキナーゼ5（CDK5）遺伝子をノックダウンすると.実験動物の脳内のタウ凝集が逆転することを見出し.AD治療に効果があるかもしれないとした。Adwan Lらは.トルフェナム酸が脳内のAβ.タウ.CDK5などのAD関連タンパク質のレベルを低下させることを発見し.新規薬剤の可能性を提起しています。
このような研究はまだまだたくさんありますが.新薬の提案にはまだまだ遠い道のりです。
このことから.このようなタウタンパク質を標的とした薬剤は.病気の進行を阻止して患者さんの予後を改善する良い傾向にあると考えられますが.ADは遺伝要因と環境要因が関与する総合疾患であるため.一つの仮説でADのすべての病態を説明できるわけではないことが分かります。であり.そのような新規薬剤は一般にADの一部分に対してしか遮断効果を示さないことが.上記の薬剤が基礎・前臨床試験で効果を示しながら.繰り返される第III相臨床試験で失敗した主な理由であると考えられる。
⑤結論
以上.現状から.ADのごく初期.あるいは発症前から介入し.この「万能の敵」を多面的に攻撃できるマルチターゲット薬を見つけることが臨床的に非常に重要であり.今後の創薬研究の核になると考えられる。