概要：最近.人民解放軍総病院.エモリー大学.UW遺伝学.復旦大学の研究者は.権威ある学術誌「Cell Research」に「Letter to the Editor」という形で.優性難聴性爪ジストロフィー症候群に関する最新の研究結果を発表した。このたび.人民解放軍総医院.エモリー大学.UW-Gene.復旦大学の研究者が.優性難聴爪ジストロフィー症候群に関する新しい研究成果を.権威ある学術誌「Cell Research」にLetter to the Editor（編集者への手紙）の形で掲載しました。論文のタイトルは.「De novo mutation in ATP6V1B2 impairs lysosome acidification and causes dominant deafness- onychodystrophy syndrome. Onychodystrophy syndrome」です。この研究では.エクソームシーケンスを用いて.この遺伝性難聴の原因としてATP6V1B2遺伝子のde novo変異を同定しました。 報告書のcorresponding authorは.PLA General HospitalのPark Dai教授とエモリー大学医学部のXi Lin教授がそれぞれ務めています。戴教授は.慢性中耳炎耳硬化症.重症感音難聴.側頭蓋底腫瘍の外科治療を専門としており.人工内耳埋め込み.アブミ骨手術.その他の聴力増強術を得意としています。中国で初めて人工内耳軟性電極移植術.音響ブリッジ移植術.低侵襲電極移植術.低侵襲人工内耳手術などを行った専門医でもあります。 優性難聴-オルコジストロフィー症候群（DDOD症候群；MIM124480）は.先天性感音難聴に爪の萎縮または欠損を伴うのが特徴です。栄養不良.骨異栄養.精神遅滞.発作；MIM220500）は.DOORSが精神遅滞と発作の側面を持つ点で互いに際立っています。最近.TBC1D24変異がDOORS症候群の原因として同定された。現在までに.異なる民族集団からDDOD症候群を持つ6家族が報告されている。しかし.DDODの分子的な病因は依然として不明である。 研究チームは.過去2年間に3つの中国人のDDOD血統を収集しました。主要患者は.重度の先天性感音難聴.爪の欠如.第5指の中指骨の低形成など.同じ表現型を示した。内耳の奇形や知的障害は認められなかった。3人の患者は.それぞれ2歳半.2歳.18歳で片側人工内耳の埋め込み手術を受けた。DDOD患者の言語リハビリテーションの成功により.さらに正常な心理的発達が確認された。 研究者らは.Spectrum 1と2について.主要な患者とその両親を含む全エクソーム塩基配列の決定を行いました。その結果.6つのバリアント遺伝子が2人の患者の間で共有されていることが判明しました。そして.これら6つの共有遺伝子の14のバリアントをサンガーシークエンスで調べ.複数の解析を組み合わせて.ATP6V1B2がDDODと関連する可能性のある遺伝子として同定されました。この結果は.他のDDOD血統のサンガーシークエンスによってさらに確認された。 次に研究者たちは.民族的にマッチした1053人の正常対照者を対象に.制限酵素分析を用いて分子疫学的解析を行った。この突然変異は.正常な聴覚を持つ集団では検出されなかった。このde novo突然変異は.最近.人間の知的障害疾患（例えば.Dravet症候群.Kabuki症候群.Schinzel-Giedion症候群）に大きな役割を果たすことが示されているが.これら3人の無関係なDDOD患者から同じde novo突然変異が見つかるのは極めて稀である。 ATP6V1B2は.真核細胞の小器官の酸性化を媒介する多サブユニット酵素である小胞体ATPase（V-ATPase）の構成要素をコードしています。研究グループは.ATP6V1B2の蝸牛での機能を調べるため.モルホリン置換した双性イオン（MO）を用いて.蝸牛特異的ATP6v1b2ノックアウトマウスを作製した。Atp6v1b2 MOは.マウスが生まれてから3日後に蝸牛の底部にマイクロインジェクションされた。ウエスタンブロット解析の結果.注入7日後に渦状神経節ニューロンのAtp6v1b2レベルが有意に減少し.注入21日後に渦状器官のAtp6v1b2レベルが有意に減少することが判明した。その後.ATP6V1B2の病原性を評価したところ.ATP6V1B2 c.1516 C>T変異は単一過少量（ハプロインスフィセント）変異であることが判明した。 結論として.本研究では.独立して同定された3名のDDOD症候群患者を対象に全エクソームシーケンスを行い.DDOD症候群の原因としてATP6V1B2のde novo変異（c.1516 C>T（p.Arg506X）） を特定しました。分子疫学的解析の結果.人種的にマッチした1053人の正常聴力対照者ではこの変異は存在しないことがわかった。マウスモデルを用いて.ATP6v1b2欠損が重度の感音性難聴を引き起こすことが明らかになった。In vitroでの病原性評価により.ATP6V1B2 p.Arg506Xはリソゾームの異常な酸性化を引き起こす単一過少量変異であることが判明した。これらの知見は.DDODの遺伝子診断や.将来の治療介入に向けた分子基盤を提供するものです。