2017年9月1日.米国食品医薬品局（FDA）は.抗体薬物複合標的薬「ギツズマブ」（商品名：マクロタ.ファイザー社製）を再承認しました。 ). 本剤は.新たにCD33陽性の成人急性骨髄性白血病（AML）と診断された患者さんおよび2歳以上の再発難治性AML患者さんを対象に.静脈内投与されるものです。
<ギツズマブは.初回治療後に再発したCD33陽性の高齢の急性骨髄性白血病患者の単剤療法として.2000年5月にFDAから迅速承認を受けたが.販売までの道のりは「険しいもの」であった。 しかし.検証臨床試験では.ニトロズマブは生存率を改善せず.重篤な副作用と早期死亡のリスク上昇を伴うことが示されました。 この再承認は.ギツズマブが米国で再び販売されることを意味します。
なお.今回の承認は.2000年当時とは適応症がすべて異なり.CD33陽性の原発性急性骨髄性白血病に対して.ニトロズマブと導入化学療法との併用.または条件付単剤療法.低用量療法が承認されています。
CD33陽性急性骨髄性白血病とはどのような病気ですか？
急性骨髄性白血病は.患者さんの血液や骨髄に異常な白血球が大量に出現する.急速に進行するがんです。 急性骨髄性白血病は.成人の急性白血病の中で最も多く.急性白血病全体の約80％を占めています。 現在の治療法では.AML患者さんの生存期間の改善は極めて限られており.5年以上生存している患者さんは全体の25%に過ぎません。
CD33は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し.364アミノ酸残基から構成されています。 CD33は骨髄系分化抗原で.医師の患者の90%に検出され.さらに造血幹細胞の表面には発現していないことから.抗CD33抗体がCD33に特異的に結合し.さらなる生物効果を示すことから腫瘍治療の良いターゲットとされています。 このため.CD33は腫瘍治療の良いターゲットとなる。
ニトロズマブとは？
ニツズマブは.細胞傷害性カリクレインと結合したCD33を標的とするモノクローナル抗体です。 ニツズマブを静脈注射すると.CD33抗原に結合する。 すると.CD33はニトロズマブに含まれるカチマイシンを細胞のリソゾームに吸収し.白血病細胞内でカチマイシンを放出し.一本鎖および二本鎖のDNA切断を起こして.がん細胞の増殖を阻害し死に至らしめるのです。
有効性のエビデンス：無イベント生存期間が7.8カ月延長
導入療法としてのニトロズマブの承認は.主に臨床試験（ALFA-0701）に基づいています。 本試験では.新たに急性骨髄性白血病と診断された患者さんを対象に.導入化学療法を行う群とニツズマブと導入化学療法（エリスロマイシンとシタラビンの併用）を行う群に無作為に割り付けました。 その結果.ニトロズマブと導入化学療法を併用することで.無イベント生存期間中央値が7.8カ月（17.3カ月 vs 9.5カ月）延長することが判明しました。 無イベント生存期間は.無作為化群の開始から導入化学療法に耐えられなくなった.あるいは病気が再発した.あるいは死亡した時点までの期間と定義しました。
また.導入化学療法にニトロズマブを追加しても.治療関連死亡は増加しないことも明らかになりました。
今回の迅速承認のもう一つの適応症である.特定の条件下でのニトロズマブの単剤投与は.主に2つの小規模臨床試験の結果に基づくものです。
最初の試験では.集中的な導入化学療法を拒否した75歳以上（61～75歳）の患者237名が.ギツズマブと最善の支持療法（緩和化学療法を含む）のいずれかにランダムに割り付けられました。 平均全生存期間はギツズマブ治療で長くなった（4.9ヶ月対3.6ヶ月）。
別の研究では.初回再発でtoltuzumabによる初回治療後にcytarabineによる強化化学療法を受けた57名の患者さんにおいて.26％の患者さんで完全寛解が得られ.平均無再発生存期間は11.6カ月でした。
ブラックボックス警告：重篤で致命的な肝障害に注意する必要がある
ニトロズマブの主な副作用は.発熱.悪心.感染症.嘔吐.出血.血小板減少症.口内炎・口腔炎.便秘.発疹.頭痛.好中球減少症などです。
ニトロズマブの説明書には.単独または導入化学療法との併用により.洞房閉塞症候群（SOS）としても知られる重度または致死的な肝静脈閉塞性疾患（VOD）を含む致死性肝障害を引き起こす可能性があるという黒枠警告が記載されていることに注意が必要です。VODまたはSOSとは.血管内炎症と線維化による肝小静脈の閉塞を指します。 主な症状は.肝血管の洞の拡張.肝脾腫.腹水.門脈圧亢進です。
肝障害のほかにも.リツキシマブには輸液に対するアレルギー反応.出血.胎児毒性など.稀ではあるが重篤な副作用がある。
ニトロズマブの使用方法について教えてください。
承認済み製品添付文書によると.ニトロズマブの推奨使用量および用量は以下の通りです：
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- ニトロズマブ点滴の30分前にアセトアミノフェン650mgをジフェンヒドラミン50mgとプレドニゾン1mg/kgまたは同等のグルココルチコイド補充とともに経口投与が必要です。
- 新しい適応症では.ニトロズマブは導入期1サイクル.強化期2サイクルが推奨されています。 導入サイクルでは.推奨用量は3mg/m（1本で最大4.5mg）であり.2回目の導入が必要な患者には.2回目の導入サイクルでニツズマブを再び使用しないことです。 連結サイクルでは.初日のみ3mg/m（最大4.5mgのボトル）を投与することが推奨されています。
- ニツズマブは.発育中の胎児や新生児に害を与える可能性があるため.妊娠中または授乳中の女性には投与しないでください。
- 治療中は頻繁に肝機能をモニターする必要があります。
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ニトロズマブの市販までの道のりは険しく.すべての人がこの薬による治療の恩恵を受けられるわけではないことが示唆されています。 現在のエビデンスでは.再発リスクの低いAML患者さんではニトロズマブによる治療が最も有効ですが.再発リスクの高い患者さんでは効果が極めて限定的であることが示唆されています。 これは.ニトロズマブはもともと毒性が強く.効果を発揮するまでに時間がかかること.再発リスクの高い患者さんは薬剤に反応する時間が限られているため.予後が悪くなることが原因だと考えられます。 しかし.どのような患者さんにニトロズマブが最も有効であるかは.完全には明らかではありません。
また.再承認では低用量の恩恵を受けていますが.ニトロズマブは依然として重篤な副作用を有しています。 したがって.副作用のリスクが最も高い患者さんに対しては.治療量の調整.適切な治療計画.治療による毒性の回避に.より一層の注意を払う必要があります。
ニトロズマブ（マクロタックス）は中国ではまだ承認されていません。 承認されているニトロズマブはBiotec社製のTysonで.主に鼻咽頭癌の治療に使用されます。