概要 肺癌の骨転移を有する患者の多くは骨関連事象（SRE）を発症し.初期治療の進歩により患者の生存期間が延長するにつれ.SREを発症する患者の数はさらに増加する可能性があります。ゾレドロン酸（ZA）は.NSCLC患者において.QOLと機能的自立を維持しながら.発症を遅らせ.SERのリスクを低減させることが示されています。肺癌や他の固形癌の骨転移を有する患者を対象とした第III相臨床試験の探索的解析により.ZAは骨転移の生化学的マーカーも正常化し.特定の患者集団において生存期間を延長する可能性があることが示されています。現在進行中の研究では.早期腫瘍の患者さんにおける骨転移の予防におけるZAの役割を評価しています。肺がんやその他の固形がんにおいて.ZAとデノスマブを比較した第III相臨床試験研究の最近のデータでは.デノスマブはSREの予防においてZAに対して非劣性であり.2つの治療法の間で患者の生存率が一致していることが実証されました。河南癌病院内科 王慧娟氏
重要なポイント
1.骨関連事象は.徐々に機能的自立を妨げ.身体状態を悪化させ.QOLを低下させる。
2. SREの発生を遅らせ.SREのリスクを低減するためには.早期診断とゾレドロン酸治療の継続的な適用が必要である。
3. ゾレドロン酸は.NSCLC 患者のサブグループにおいて.標準化 I 型コラーゲンの N 末端ペプチドレベルを上昇させ.生存期間を延長させる。
4. 乳癌における無増悪生存期間の有意な延長のため.現在.早期肺癌で同じ効果が見られるかどうかを評価する研究が始まっている。
5. デノスマブは.NSCLCおよびその他の固形がんを対象とした無作為化第III相臨床試験において.SREの予防に関してZAと非劣性が示され.生存期間は両群で同等であった。NSCLCのサブグループ解析は現在申請中である。
骨転移をターゲットとした治療は.転移性NSCLC患者の治療に必要な要素であると考えられています。転移性NSCLC患者の約30〜40％は.診断時に両方の骨転移を有しています。NSCLC骨転移患者の多くは.病理学的骨折.脊髄圧迫.悪性腫瘍の高カルシウム血症.整形外科手術や骨放射線治療の必要性など.SREを呈するとされています。そして.初期治療の進展と患者の生存率の上昇に伴い.この患者群はさらに増加すると考えられる。しかし.初期の骨転移は無症状であることが多く.診断が困難なため.結果としてSREを予防するための初期治療が遅れてしまうことがあります。SREの予防は.患者のQOLや機能的自立を維持し.疼痛.うつ.身体状態の悪化などを防ぐことにつながると考えられます。
現在.骨スキャンは.症状（例：骨痛）や検査所見の異常（例：アルカリリン酸値の高値）を有するNSCLC患者に対してのみ推奨されています。これらの患者さんにおける骨転移の所見を誤ると.誤った腫瘍の病期分類や治療法の決定につながる可能性があります。さらに.NSCLC の骨転移を有する患者の約 50％が疾患の経過中に.特に骨転移が診断された後最初の 2 ヶ月に SRE を発症するため.適時に骨転移を診断できなかった場合.SRE の発症を遅らせる機会が失われる可能性が高い。
肺癌の骨転移患者を対象とした最近のレトロスペクティブ評価では.骨転移は他の部位からの転移と比較して生存率に差はないものの.SREを発症した患者はSREのない骨転移患者と比較して生存期間が約 50％短いことが示されました。しかし.生存期間が長いNSCLCの骨転移患者さんでもいずれはSREを発症するため.SREを予防または遅延させることで.疾患進行中の機能的自立を守り.PSの悪化を阻止し.より良いQOLを維持することができる可能性があります。
骨転移に対する新しい治療薬が出現し.その使用により.このサブグループの患者の SRE 発生率を低下させ.生存期間を延長させる可能性があります。ビスフォスフォネートは.破骨細胞を介した骨吸収を抑制する薬剤です。破骨細胞を介した骨溶解を抑制することにより.ビスフォスフォネートは骨転移を有する患者の SRE 発生率を低下させ.病的骨折の発生を遅らせる可能性があります。
クロドロネート.パミドロネート二ナトリウム.イバンドロネート.ゾレドロン酸など.いくつかのビスフォスフォネート系薬剤は.乳癌骨転移や多発性骨髄腫の治療に有効であることが示されてきた。しかし.クロドロネートとパミドロネート二ナトリウムは.複数の小規模臨床試験（肺癌の骨転移患者を含む）において.SREの予防効果が限定的であるか.あるいは相反する効果を示しています。乳癌または NSCLC に対して緩和的放射線治療を受けた有痛性骨転移患者 94 例を対象とした研究では.クロドロネートを投与した患者（4/12 例）とクロドロネートを投与しなかった NSCLC 患者（18/31 例）の間に疼痛増悪の有意差は認められませんでした。しかし.66人の患者を含む別の独立した研究では.NSCLCを含む治療反応性の低い腫瘍を持つ患者の抗骨転移治療において.クロドロネートはプラセボと比較して鎮痛剤の使用を減少させることがわかりました（p=0.042）。NSCLCの骨転移の治療におけるパミドロネート二ナトリウムの緩和効果に関する証拠は.現在のところ.症例報告に限られています。
クロドロネートおよびパミドロネート二ナトリウムと比較したZAの重要な客観的臨床効果は.侵攻性固形癌を対象とした第III相臨床試験で証明されました。肺がんおよびその他の固形がんによる骨転移を有する患者（773名）が.ZA（4mgを点滴静注／15分.3週間ごとに反復投与）のプラセボ対照第III相臨床試験に登録されました。この試験では.患者の約50％がNSCLC.8％がSCLCで.残りの42％はその他の固形がん（乳がん.前立腺がんを除く）であった。21ヵ月後.ZA群はプラセボ群と比較して.SREを発症する患者のオッズを有意に減少させました（悪性高カルシウム血症［HCM］を含む：それぞれ39％ vs 48％.p＝0.039）。また.SREの年間平均発生率は36％減少し（1.74 vs. 2.71/年.p=0.012）.SRE初発までの期間中央値は2ヶ月以上遅延しました（それぞれ236 vs. 155日.p=0.009.図1）。マルチイベント解析の結果.ZAはSREの発症リスクを31％減少させた（相対リスク比0.693.p=0.003）。これらの結果から.ZAが多くの国で肺がん骨転移に対する標準治療として確立されています。
SRE発症前の最初の抗骨吸収療法が失敗しても.抗骨転移療法がもはや有益でないことを意味しません。例えば.ZAの第III相臨床試験の探索的解析では.試験開始前にSREを発症していた患者は.試験前にSREを発症していなかった患者と比較して.試験期間中にSREを発症するリスクが41％増加していることが明らかにされました。これらの患者さんにおいて.ZAはプラセボ群に比べ.試験期間中のSRE発症リスクを31％減少させ（p=0.009）.SREの年間平均発症率を有意に低下させました（p=0.03）。この第III相臨床試験に登録されたNSCLC患者378名の探索的解析では.ZAはプラセボと比較して.治療開始後6カ月間のSREの累積平均発生率を34％減少させることが示されました。さらに.SREの初回発現までの期間の中央値が.プラセボと比較して延長する傾向が認められました（171日対151日.p=0.104）。SREを呈して試験に参加した患者さんは.高カルシウム血症の患者さんを除いて.試験治療を継続しました（試験デザインに違反しています）。特に.ZA治療開始前後にSREを発症した患者さんには.SREの再発を予防するための治療が重要でした。これらの結果は.ZA療法を継続することによる臨床的有用性を示唆しており.これらのデータと一致する—現在の国際専門家委員会は.ビスフォスフォネート療法を患者の忍容性に応じて継続し.患者がPSスコアの著しい減少を示すまで中止しないことを推奨しています。
ZAは一般的に忍容性が高く.急性期（輸液中）の反応に関連する症状を除いて.ZAとプラセボ間で同様の有害事象データが得られています。インフルエンザ様症状は.窒素含有ビスフォスフォネートの初回輸液後に発生することがありますが.その後の輸液ではほとんど発生しません。静脈内注入を必要とするすべてのビスフォスフォネートは.腎機能に対して用量依存的及び注入頻度依存的な影響を及ぼす。したがって.各輸液の前に血清クレアチニンをモニターし.ZAの投与量は4 mgを超えないようにし.輸液時間は15分以上とする必要があります。第III相臨床試験では.これらの腎機能障害防止策をすべて行った上で.ZA群ではプラセボ群と比較して.クレアチニン初回上昇までの時間に有意差は認められませんでした。血清クレアチニンクリアランスが低下している患者を併用する場合の用量調節の原則は.かなり確立されています。また.低カルシウム血症のリスクを最小限に抑えるため.患者は毎日500mgのカルシウムと400IUのビタミンDを経口摂取する必要があります。顎骨壊死（ONJ）は.少なくとも6週間の適切な歯科治療にもかかわらず.口腔内の露出した骨が治癒しない口腔内の病態です（悪性腫瘍および放射線性顎骨壊死を認めない場合）。4019人のレトロスペクティブな解析では.ONJは進行がん患者にはまれな事象であると報告されている。ZA または治験薬の骨吸収抑制剤であるデノスマブを投与された患者における ONJ の発生に関するプロスペクティブデータが.最近発表されました（後述します）。固形癌または多発性骨髄腫による骨転移を有する患者を対象とした21ヶ月間の臨床観察では.ONJはZAを投与された患者でもまれな事象でしたが（骨髄腫患者を含む発生率は1.3%）.骨髄腫患者では固形癌患者に比べONJのリスクが高くなりました。この直後から.ONJの予防.管理.治療に対応するための研究が進められています。
ビスフォスフォネートに加えて.新しいクラスの骨吸収抑制剤が研究されており.最近.皮下注射で作用する核因子カッパB（RANK-L）リガンドを標的とする完全ヒト化IgG2免疫グロブリンアイソタイプモノクローナル抗体.デノスマブの第三相試験の有効データが報告された。デノスマブは.破骨細胞の形成.活動.生存に必要なヒトRANK-Lに対して高い親和性と特異性を有しています。骨転移に対するデノスマブとZAの無作為化二重盲検第III相臨床試験では.進行がん（乳がん.前立腺がんを除く）または多発性骨髄腫患者1776名が登録され.886名がデノスマブ120mgを4週に1回皮下投与する群とプラセボ静脈内投与する群に.890名がZA4mgを静脈内投与する群とプラセボ皮下投与する群に割りつけられ.両群が比較された結果.骨転移に対するデノスマブ.ZAおよびZAは.いずれも骨転移に対する有効性を示しました。各群の39％がNSCLC（それぞれ345名.343名）で.50％がSREの既往がありました。試験の主要評価項目であるSREの初回発現までの期間（非劣性）は達成され.SREの初回発現までの期間の中央値はデノスマブ群20.6カ月.ZA群16.3カ月（HR=0.84.非劣性p=0.0007.p値優位はZAと比較してデノスマブの0.06）であり.ZAは.SREが出現するまでの期間が短いことが示されました。本試験における2群間の初回およびその後のSREまでの期間（マルチプルイベント解析）の差も統計学的に有意ではなく.2群と比較してDenosumab群に有意な優位性は認められなかった（HR=0.9；p=0.14）。また.全生存期間および病勢進行までの期間についても.両群間に有意差は認められませんでした。急性期反応の発現率はZA群14.5％.デノスマブ群6.9％.腎毒性の発現率はZA群10.9％.デノスマブ群8.3％となり.ONJの発現率も両群間に統計的な差はありませんでした（ZA群1.3％.デノスマブ群1.1％）。NSCLCの患者さんにおけるサブグループ解析の結果はまだ出ていません。
最近の研究では.Srcタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブが破骨細胞の活性を阻害するため.有害な骨破壊を防ぐ可能性があることが判明しています。ダサチニブの第II相臨床試験は.手術および/または放射線療法を受けたことがあるが再発した進行性NSCLC患者を対象に.ダサチニブ70mg1日2回投与で実施中です。これらの患者さんにおいて.腫瘍の寛解率.無増悪生存期間.全生存期間.および2年間の骨マーカー解析が評価される予定です。
肺がんおよびその他の固形がん患者におけるZA治療のための骨マーカー分析
以下に取り上げる病態生理学的変化は.すべてのがんにおける骨転移に共通するものである。すべての腫瘍において.SRE の根本的な原因は.腫瘍の悪性溶骨作用による骨破壊である。骨代謝の生化学的マーカーは.腫瘍と骨の相互作用を反映し.骨形成と骨吸収のレベルを動的にモニターするために使用することができる。I 型コラーゲンの N 末端ペプチド（NTX）の上昇は.骨転移患者の骨吸収のマーカーであり.SRE と死亡のリスク上昇と関連している。
骨代謝の生化学的マーカーに関する初期の研究は.ZAの第III相臨床試験において.肺がんおよびその他の固形がん患者における予後および予測価値を探る根拠となった。238名のプラセボ群において.ベースラインのNTX値が高い患者（≧100nmol/mmolクレアチニン）では.ベースラインのNTX値が低い患者（＜100nmol/mmolクレアチニン）に比べ.初回SREリスク（相対リスク1.76；p=0.029）および死亡率（相対リスク3.03；p<0.001）は増加しました。ZA治療により3カ月時点で80％近いNSCLCおよび他の固形癌の患者でNTX値の正常化効果が認められました。ベースラインのNTX値が高いNSCLC患者のサブグループの探索的解析では.ZA治療の広範な有益性がSREの発生を抑制していることが示されました。このサブセットでは.ZAがプラセボに比べ死亡リスクを35％有意に減少させ（図2；HR=0.650；p=0.024）.生存期間を約6カ月延長させたのです。これらの結果は.ベースラインのNTX値が高い患者に対して.適切な骨治療が生存期間を延長する可能性があること.また.骨代謝の生化学的マーカーが予後および効果の予測因子として有用であることを示唆しています。
ZAの抗腫瘍活性は実証されており.骨転移がまだ生じていない患者さんにも有益であると考えられます。例えば.ZAは用量および時間に依存した細胞毒性.アポトーシス前駆体タンパク質活性.およびいくつかの化学療法剤との相乗的な抗腫瘍活性を有する。前臨床モデルにおいて.ZAはがん細胞の浸潤と基部への接着を減弱し.腫瘍に関連した血管新生を抑制し.免疫細胞の抗腫瘍サブセット（γδT細胞）を活性化しました。前臨床試験により.ZAが特に骨転移を有する患者さんにおいて疾患の進行を止める可能性があるという理論の基礎が築かれました。2419 本試験は.IIIAまたはIIIBNSCLC患者さん（446名）におけるZA使用とZA未使用を比較する国際無作為化オープンラベル.アクティブコントロール.並行実施試験です。本試験では.病勢進行までの期間.12カ月および24カ月時点でのSREのリスク.初回SREまでの期間.12カ月および24カ月時点での生存期間について.ZAの有効性が評価されます。
結論
固形癌骨転移患者を対象としたプラセボ対照のZAに関する全ての臨床試験のメタ解析の結果.ベースラインのNTXが64nmol/mmolクレアチニン以下の全ての患者で.ZAが死亡リスクを17％減少させることが示されました。この効果は.ベースラインのNTXが100nmol/mmolクレアチニンより大きい患者でより大きかった。
治療法の改善により.肺がん患者の生存期間が延長された。現在.SRE の発症を遅らせ.SRE の発症リスクを低減するために.ZA の早期かつ継続的な塗布が推奨されています。予後予測マーカーに従ってNSCLCを治療する時代において.骨生化学マーカーの検出を標準化することは.NSCLC患者の生存期間を延長することを目的とした将来の抗骨転移治療決定の指針となります。ZAのような抗骨吸収療法の適用が無病生存期間または全生存期間を延長させるかどうかを評価するために.早期肺がんにおける研究が進行中である。
骨転移に対するZAやその他の新薬（デノスマブなど）の役割は.今後も拡大することが予想されます。この治療法は.肺がん骨転移患者のQOLや機能的自立を改善するだけでなく.支持療法としての役割のみを徐々に超えていくものです。現在進行中の研究結果を待ち望んでいます。
中国河南省肺癌治療センター 王慧娟訳 Yanyan Mu