アルツハイマー型認知症（AD）は.記憶障害を中核とする慢性進行性加齢性疾患である。2011年.米国国立老化研究所（NIA）とAD協会（AA）は.ADの新しい診断基準を推奨し.ADが認知症前段階と認知症段階を含む連続したプロセスであることを明確に示唆しました。認知症前段階は.軽度認知障害（MCI）段階と軽度認知障害予備軍（Pre-MCI）段階に分けられる。MCIおよびプレMCI段階におけるバイオマーカーの研究は.ADの認知症前診断に役立ち.さらなる予防や治療のための重要な基盤となります。
ADにおける主な病態生理的変化は.アミロイドの沈着と神経変性です。アミロイドの沈着を反映するマーカーは.主にPET（ポジトロン断層法）アミロイドイメージングと体液［脳脊髄液と血液中のβアミロイド（Aβ）42/Aβ40濃度。神経変性を反映するマーカーとしては.脳機能の低下［18フルオロフルオロデオキシグルコース（18F-FDG）取り込みの低下および安静時ネットワーク接続を示す機能的MRIによって明示］.T1構造MRIでの脳萎縮.髄液中の総タウおよびリン酸化タウ（p-tau）濃度の上昇などが挙げられます。
最近.ジャック教授は.ADの臨床症状が現れる前にアミロイド病理と神経変性の両方が起こり.アミロイド病理は認知症につながるADの神経変性を引き起こす最も早いイベントであり.神経変性病理は脳機能の低下.タウ過リン酸化.シナプスおよび細胞障害の順であるとする.ダイナミックバイオマーカーのウォーターフォールの仮説を提唱しました。この仮説は.プレPCI.MCI.認知症といったADの各臨床段階の病態生理的特徴を反映する特定のマーカーが存在すると仮定している。
脳脊髄液（CSF）は.脳組織に直接触れ.脳組織の病理変化を直接反映できる（Aβは脳アミロイド沈着.タウは神経変性）.検査費用が安価であることから.理想的なバイオマーカー源とみなされている。CSFはAD認知症の診断マーカーとしてだけでなく.ADに特徴的なCSFの変化（Aβ42の減少.タウ蛋白の増加）を利用して.MCIへの移行を予測することが可能である。研究により.将来認知症に移行するMCI患者は.ベースライン時のCSFのAβ42とタウの変化がAD認知症と同様であること.一方.認知症に移行しないMCI患者は.健常対照者と同様のCSFであることが示されています。また.いくつかの研究では.これらのマーカーがADのプレMCI段階の患者を検出するために使用できるかどうかが検討されている。2つの集団ベースの研究の結果.ADに移行した認知的に正常な高齢者では.CSFのAβ42が減少したが.総タウとp-タウには有意な変化がなく.アミロイドの病的変化がタウの病的変化より先行していることが示唆された。家族性ADの研究では.家族性AD遺伝子キャリアは.臨床症状発症の15-20年前（すなわち,
末梢血 血液は.入手や検出が容易であることから.ADの早期診断マーカーを臨床的に探索するための理想的な検体である。血液由来のマーカーは.MCIや認知症の診断精度の向上.MCIの退縮の予測やモニタリングに利用できることが研究により明らかになっています。AβはADの発症に重要な役割を果たすと考えられているため.血中Aβは近年.より精力的に研究されているバイオマーカーとなっています。いくつかの研究により.AD患者において血漿Aβ42が有意に上昇すること.年齢をマッチさせた正常対照者と比較してMCI患者において血漿Aβ42レベルが上昇することが示されていますが.血漿Aβ42は安定したバイオマーカーとして広く受け入れられているとは言えません。
インパクトマーカー研究の進歩 アミロイドPET いくつかの研究により.アミロイドの沈着がADの最も早い病理学的変化であることが確認されていますが.アミロイドの沈着の程度とADの進行の変化の関係は不明です。PETアミロイドイメージングは.生きた脳でのアミロイド沈着を測定する最も直接的な方法で.Pittsburgh complex B（PIB）は最初のアミロイドPET試薬でした。半減期が30分しかないアミロイドマーカー11C-PIBに比べ.18F-AV-45は半減期が長く（最大2.5時間）.多施設研究に適しているという利点があり.米国やカナダの神経画像危険因子（ADNI）研究においてこのマーカーが使用されている。脳内アミロイド沈着の程度
MCI患者における18F-AV-45PETの研究では.アミロイド沈着はMCI初期の患者ですでに明らかであり.脳内アミロイド沈着はMCI後期（つまりプラトー期）にピークを迎えることが示されました。家族性ADでは.脳萎縮や脳代謝低下よりも前の無症状期（＝プレMCI期）にすでに脳内アミロイド沈着が見られることが小サンプル症例研究で示されており.PETアミロイドイメージングはプレMCIの診断に一定の価値があり.最も早く現れるバイオマーカーとなる可能性が示唆されています。非認知能力の高い高齢者を対象としたアミロイドイメージングPETによる長期追跡研究により.アミロイド沈着が認知能力の高い高齢者にも起こりうること.そして年齢とともに徐々に増加することが示されています。アミロイドカスケード・ウォーターフォール理論に基づき.18F-AV-45で標識されたアミロイド沈着は.プレMCI診断のための早期バイオマーカーとして期待されています。
糖代謝PET AD患者におけるシナプス機能の変化は.18F-FDG PETによって検査・評価することが可能です。18F-FDG PETは.ADの認知症段階の診断や鑑別診断に臨床的に使用されており.認知症の患者は側頭頭頂部や上・後頭部領域.後帯状皮質.楔前部で糖代謝が低下することがあります。予備調査では.MCI前の段階の患者は脳糖代謝の低下が見られることが示されていますが.一部の研究では.MCI段階まで脳糖代謝率が大きく低下することはないとも言われています。
構造MRI 構造MRIは.軸索変性.シナプス.細胞死による局所または全脳萎縮を検出することができる。海馬や内側側頭葉の体積は典型的な指標であり.海馬や内嗅皮質のような内側側頭葉構造の萎縮は.認知症症状の発現前.すなわちMCI期に起こることが一般に認められている。最近の研究では.MCI患者において皮質厚の菲薄化と全脳容積の減少が起こりうること.また.この二つの指標はMCIが認知症に進行するかどうかを予測するために用いられることが示されています。多くの研究者は.脳の構造的な異常は脳アミロイドの沈着や脳の機能的な異常に続く傾向があると考えていますが.2012年の同様の研究により.家族性AD患者では臨床症状発現の5年前までにADに特徴的な皮質萎縮が起こり得ることが示されています。皮質萎縮に加えて.2013年のLee（米国）とRyan（英国）による2つの異なる研究では.家族性AD変異の無症状キャリアが皮質下核の萎縮を示し.視床下部.側坐核.尾状核の体積減少を伴うという一貫した結果が得られた。
機能的磁気共鳴 静止状態の機能的磁気共鳴（fMRI）は脳機能を調べるために近年出現した新技術である。いくつかの安静時fMRI研究では.AD認知症段階の患者において.安静時デフォルトネットワーク.注意ネットワーク.実行機能ネットワークにおける機能的結合の低下が確認されている。また.健忘型MCIにおける実行制御ネットワークの研究では.健忘型MCI患者では.脳機能的結合性の低下だけでなく.一部の脳領域で機能的結合性の増強が見られることがあり.MCI期における機能的結合性の障害（低下）と補償（増強）が共存することが示唆されています。最近.アミロイド沈着があるが認知機能が正常な高齢者では.既に記憶に関連した安静時ネットワーク結合度の低下が見られること.また.アポリポ蛋白（APOE）ε4遺伝子を持つ認知機能正常高齢者でも.アミロイド沈着がない場合でも安静時機能ネットワーク結合度に変化が見られることが.いくつかの異なる研究により示されています。これらの知見は.脳機能障害がプレMCIの段階で生じる可能性があり.安静時fMRIがプレMCIの診断のための早期バイオマーカーとなる可能性を示唆している。
以上.ADのバイオマーカーは現在AD研究のホットトピックであり.AD（特にMCIおよびプレMCI）の診断において臨床的意義があるバイオマーカーである。イメージング.2つ目は神経細胞障害のバイオマーカーで.脳脊髄液タウ蛋白の上昇.側頭頭頂皮質の糖代謝の低下を示すFDGPET.基底部.内側または外側側頭葉の萎縮と内側頭頂皮質の萎縮を示す構造MRIなどである。