I. 医薬品による有害反応とその分類
薬には治療効果と有害反応があり.人々はしばしばその治療効果にのみ注目し.有害反応を無視する。有害反応は次の2つのカテゴリーに分けられる：1．
1.副作用（ADR.ADRと略す）は.投与量の通常の使用は.有害な反応の出現を指します。 薬物等の過剰摂取による反応は含まれない。
2.薬物有害反応 利水県人民病院整形外科 郭翔
ADE（Adverse Drug Event）は原因と結果が確定している反応であり.薬物有害事象は原因と結果が確定していない反応である。 この反応は.薬剤が原因であることは確実ではなく.さらなる評価が必要です。 したがって.薬物有害事象とは.薬物療法中に発生した.必ずしも薬物と因果関係のない臨床上の有害事象のことである。
第二に.医薬品副作用の分類と分類について
1.医薬品の副作用の分類
1977年.Rawlinsらは.副作用をA型とB型の2種類に分類する簡便なADRタイピング法を考案した。
A型反応は.プロプラノロールによる徐脈のように.薬剤の通常の薬理作用が強すぎるために起こる反応を指します。A型反応は.薬剤の薬理特性によって予測することができ.通常は用量依存型となります。
B型反応は.ペニシリンによるアレルギー反応のように.薬剤の通常の薬理作用とは無関係な新規あるいは異常な副作用を指し.通常.予測不可能でまれであり.発生率は低いが死亡率は比較的高いとされています。
2.医薬品の副作用の分類
このタイプ分けは覚えやすいので.20年以上前から広く使われていますが.実際の適用には限界があり.人によっては6種類や9種類の副反応に分類されることになります。
抗菌薬の一般的な副作用の分類
種類 分類例 主な関連要因
タイプ A 毒性反応 アミノグリコシド系耳毒性 本剤の投与量及び投与期間に関連する。
二次反応 広域抗菌薬によるディスバイオーシス
刺激性反応 消化器系刺激性
B型代謝反応 β-ラクタム代謝反応 ヒト特異性との関連性
家族性反応 グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症患者におけるFlavopiridol誘発性溶血性貧血
抗菌薬の一般的な副反応の分類の比較
抗菌薬 B型有害事象 A型有害事象
反応性の変化 肝毒性 腎毒性 血毒性 神経毒性
抗菌薬の一般的なA型副反応について
I. 毒性
抗菌薬の毒性反応は.一般にヒトの組織や臓器に対するさまざまな程度の障害を指し.一般に抗菌薬の用量および投与期間と相関があり.毒性反応は抗菌薬の副作用の中で最も一般的なタイプである。 一般的に予測可能であり.B型に比べ個人差が少ない副作用です。 ほとんどの場合.薬剤の使用を中止することで解消されます。
毒性反応には.腎毒性.神経毒性.肝毒性.血毒性.心毒性.凝固機構異常.消化器反応など多くの種類があります。
1.腎毒性反応
腎臓は多くの抗菌薬の主な排泄器官であり.薬物は腎皮質に高濃度に蓄積されるため.腎毒性は極めて一般的である。 腎毒性を引き起こす主な抗菌薬は.アミノグリコシド系.β-ラクタム系.アムホテリシンBなどである。
(1)アミノグリコシド系化合物。
アミノグリコシドと腎尿細管の刷子縁膜（ブラシボーダー膜）は結合しやすく.局所組織.特に腎皮質には血中濃度よりはるかに高い薬物が集積することが多く.半減期が100h以上にもなる種もあり.腎毒性は薬物の集積量に比例します。 本剤は.腎尿細管の上皮細胞を直接損傷し.尿細管壊死を引き起こし.特に高齢者.脱水状態の人.腎毒性のある薬剤を2種類以上併用している人などで重症化すると急性腎不全を引き起こします。 ゲンタマイシンはアミカシンよりも腎毒性を引き起こしやすい。
(2) β-ラクタム系
セフォチオフェンやセファゾリンなどの他の第一世代セファロスポリンも高用量では腎毒性があり.アミノグリコシドや強力な利尿剤などの他の腎毒性薬剤と併用する場合は注意が必要である。
(3) アムホテリシンB
アムホテリシンBは.様々な腎障害を引き起こす可能性があり.高い発生率で.ほぼすべてのアプリケーションに適用されます。 腎尿細管上皮細胞の透過性を変化させ.水素排泄障害による尿中カリウム排泄量の増加をもたらし.また濃縮機能に影響を与え.腎性尿毒症を引き起こす可能性があります。 さらに重要なことは.アンフォテリシンBは腎血管の収縮を引き起こし.皮質虚血と糸球体濾過量の減少をもたらすことである。 高用量では.不可逆的な急性腎不全の危険性があります。
2.神経系における毒性反応
抗菌薬による神経系の毒性には.主にアミノグリコシド系.フルオロキノロン系.β-ラクタム系.そしてクロラムフェニコール.エタンブトール.イソニアジドなどがあります。
(1) アミノグリコシド系薬剤：アミノグリコシド系薬剤の最も重篤な毒性反応は脳神経障害である。 すべてのアミノグリコシド系薬剤には難聴.耳鳴り.耳の充満感などの耳毒性がある。 耳毒性の発生は.内耳リンパ液中の薬剤濃度および半減期の長さに関連しており.T1/2は血液中のT1/2の10-15倍である。 一般的に使用されているアミノグリコシド系薬剤の中で.耳毒性の発生率はナフティフロキサシンが低い。
耳の前庭障害による症状は.めまい.頭痛.そして重症の場合は平衡感覚障害です。
ストレプトマイシンによる結核治療を行う場合.患者の安全を確保するため.①高周波聴力障害の聴力検査.②前庭毒性の検査.③血中濃度の検査を行うこと。 腎機能をモニターすること。
ゲンタマイシン.アミカシン等の投与に際しては.血中濃度を測定し.血中濃度が測定できない場合は.患者のクレアチニンクリアランスに応じて投与量を調節すること。
(2) フルオロキノロン類 フルオロキノロン類は細胞内抑制性神経細胞のGABA受容体に結合し.GABAを遮断することにより中枢神経の興奮を引き起こし.用量依存的に不眠.幻覚.痙攣などの症状が現れる。7位非置換ピペラジン類はエンロフロキサシン.ノルフロキサシン.シプロフロキサシンなど静脈投与で強い中枢抑制性の副作用があり.7位メチル化ピペラジン.7位ピロリジンは弱い中枢抑制性の副作用を持っている。 副反応は弱く.sparfloxacin.gatifloxacin.ofloxacin.levofloxacinなど。 中枢性副作用がある場合は.ベンゾジアゼピン系薬剤を投与し.フルオロキノロン系薬剤の投与を中止することができます。
GABA受容体。
(3) カルバペネム系抗生物質のイミペネムもGABAニューロンを阻害し.主に1日2g以上の投与でめまい.けいれん.ミオクローヌス.精神症状などの中枢興奮性副作用を誘発する。 パニペネムの中枢性副作用はイミペネムより低く.メロペネムでは最も低いため.米国FDAはメロペネムを髄膜炎治療に承認している。 けいれんなどの中枢系症状が出た場合は.ベンゾジアゼピン系薬剤を投与し.カルバペネム系薬剤の投与を中止することがあります。
(4) その他.神経反応を起こす薬剤として.イソニアジド.エタンブトールがあり.これらは末梢神経炎を起こすことがあり.ビタミンB6の投与により予防することができる。
3.肝毒性
肝臓は体内の薬物代謝の主要な臓器であり.特に経口投与された薬物は肝臓で代謝されます。 肝障害を引き起こす可能性のある主な抗菌薬は.アゾール系抗真菌薬とマクロライド系抗菌薬です。
(1) アゾール系抗真菌剤：フルコナゾール等のアゾール系抗真菌剤は肝機能の変化を起こすことがあるが.一般に5％未満であり.中止後は概ね回復する。 しかし.ケトコナゾールもイトラコナゾールも重篤な肝障害（肝不全.肝移植.死亡も含む）を引き起こす可能性があります。 2001年3月現在.FDAはイトラコナゾールに関連すると思われる肝不全の症例を24件受理しており.うち11件が死亡しています。
(2)マクロライド系抗生物質
マクロライド系抗生物質で最も頻繁に肝障害が報告されているのはエリスロマイシンで.主に静脈内投与により引き起こされる。 しかし.1995年のWHOのデータによると.米国を含む4カ国からロキシスロマイシンによる肝機能障害が157例報告されています。
4.抗菌薬の心毒性
抗菌薬によるQT間隔の延長や頻脈（Tdp）は.徐々に臨床家の注目を集めています。 の阻害剤である。 Tdp および QT 間隔の延長を引き起こす可能性のある主な抗菌薬は.マクロライド系抗生物質とフルオロキノロン系抗菌薬である。
(1) フルオロキノロン系抗菌薬の主なものはゲパフロキサシン.スパルフロキサシンで.特に静注用として使用される。 一方.levofloxacinとmoxifloxacinは同定されていない。
(2) マクロライド系はエリスロマイシンが主体（特に静注）で.クラリスロマイシン.スピラマイシンは頻度は低いが発生することもある。
5.血液学的毒性
(1) クロラムフェニコールは.再生不良性貧血及び赤血球造血阻害による貧血を起こすことがある。
(2) クロラムフェニコールは.白血球減少及び血小板減少を起こすことがある。
(3) 凝固機構の異常：カルボキシル基が7位のセファロスポリン系抗生物質は.下剤のセファロスポリンなど.ADPによる血小板凝集を機能不全に陥らせる。 セファロスポリン系では.3位のチアメテトラゾール側鎖がビタミンKの関与するカルボキシル化反応を阻害するため.下剤のセファロスポリン.セフォペラゾン.セファマンドールなど.凝固に影響を与えるものがあります。
セカンダリーエフィシェント
副反応とは.抗菌薬の抗菌作用の後に起こる副作用のことです。 抗菌薬の薬理作用に関係する。 抗菌薬の副反応は大きく分けて2種類あります。
1.抗菌剤によるエンドトキシンの放出。
グラム陰性菌感染時に抗菌薬を投与するとエンドトキシンが放出されることがあるが.その量と速度は抗菌薬の種類と投与速度に関係する。 一般に.β-ラクタム系やキノロン系は細菌細胞の溶解が早く.エンドトキシンが急激に増加するが.アミノグリコシド系は細菌の死滅が遅く.エンドトキシンがゆっくりと放出される。 大腸菌性髄膜炎の動物実験では.セフォタキシム.セフピロム.タイレノール.クロラムフェニコール.ゲンタマイシンを単回静脈内投与すると.2時間以内に脳脊髄液中のエンドトキシンが2～10倍増加することが示されています。 例えば.cefuroximeはエンドトキシンの大量放出を誘発するが.tobramycinとの組み合わせにより.エンドトキシンの放出を大幅に抑制することができるなど.抗菌剤の適切な組み合わせにより.エンドトキシンの放出を抑制することができる。
2.ディスバイオーシス
バクテリオファージ・オルタナンスとも呼ばれる.抗菌薬塗布時に発生する新たな感染症。 ディスバイオーシスには.口腔感染症.腸管感染症.肺炎.尿路感染症.敗血症が含まれる。 腸管感染症の一例を下表に示す。
抗生物質による腸内細菌叢異常の様々な症状
異常の程度 臨床症状 病理変化 名称
軽度の下痢または便秘 軽度の腸管粘膜のうっ血.炎症はない 抗生物質関連下痢症
第二度：長期的.慢性的.回復不能 長期的な慢性下痢.便秘.その他の腸機能障害 大腸粘膜に様々な程度と大きさの炎症領域がある 抗生物質関連腸炎
グレード3：極めて重症で.バクテリオファージ・オルタナンスと呼ばれることもある。 腸内細菌叢が完全に消失し.Staphylococcus.Candida albicans.主にClostridium difficileなどの特定の細菌に置き換わる 下痢が10～20回/日.糞便が数リットルまで.膨満.腹痛.腸管麻痺.重度の脱水.著しい全身症状.さらにはショック状態 大きな炎症部位.出血.潰瘍.腸粘膜の壊死.さらには腸穿孔により表面を覆う大きな偽膜を伴う腹膜炎 Pseudomembranous Enteritis（偽膜性腸炎
腸内環境の悪化は.リンコマイシンや広域βラクタム系などの抗生物質が最も引き金となりやすく.主にクロストリジウム・ディフィシル菌がA.Bの2種類の外毒素を生成し.外毒素Aは強い毒性を持っていることが原因です。
リンコマイシン系抗生物質による偽膜性腸炎の治療：軽症例は本剤の中止のみで概ね効果が得られる。 中等症から重症例で.本剤の中止と水収支の調整で効果が得られない場合は.メトロニダゾールを1日3回250～500mg経口投与するとよい。 再発時にはメトロニダゾールを再度経口投与し.メトロニダゾールの経口投与が無効な場合には.代わりにバンコマイシンを125～500mgを6時間おきに経口投与してもよい。
副作用
副作用（side effact）：一般的によく使われる用量の範囲内で.治療目的以外に発現する作用を指す。 副作用は.治療上必要な場合には治療効果に変換することができます。 抗菌薬の副作用は.同時に複数の薬理作用を持つ非抗菌薬と異なり.一般に抗菌作用のみであるため.変換されることは稀である。 例えば.エリスロマイシンは抗菌作用を発揮する一方で胃腸刺激性の副作用があり.この副作用は胃不全麻痺の治療時に胃腸運動促進薬の効果を発揮することができるなど.ごく少数の例を挙げることができる。
抗菌薬による一般的なタイプBの有害反応
A.代謝反応：薬物代謝反応はⅠ型からⅣ型に分けられるが.ここではペニシリンによる代謝反応を例にとって説明する。
ペニシリンによる代謝反応の種類と特徴
免疫学的タイプ 代謝反応 臨床的副作用の例 免疫学的活性成分の関与
体液性免疫 I 急性期アナフィラキシー Ig E.マスト細胞.好酸球
蕁麻疹
細胞毒性II型 溶血性貧血 IgG.IgM.補体
細胞性免疫 Ⅲ免疫複合体型 セロパシー反応 IgG又はIgM.IgA.補体.好中球
IV 後期接触皮膚炎 リンパ球数
II 家族性異常反応：グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G-6-PD）欠損症の患者において.クロラムフェニコールが溶血性貧血を誘発する。 これは.G-6-PDが赤血球の嫌気性解糖経路に関与し.還元型グルタチオンによって赤血球の安定性を維持していることに起因する。 G-6-PD欠損症では.赤血球はすでに不安定な状態にあり.クロラムフェニコールが還元型グルタチオンを酸化するため.溶血性貧血を発症しやすくなっているのだ。 同様の副作用を持つ抗菌薬としては.サルファ剤.フラン類.ベルベリンなどがある。