細胞性封入体症は.サイトメガロウイルス感染症とも呼ばれ.ヒトサイトメガロウイルス感染症による先天性または後天性の全身性感染症である。 多くの感染した臓器や組織の核や細胞質にヒトサイトメガロウイルス封入体が見られることから.サイトメガロウイルス封入体病と呼ばれています。 近年.分子生物学的手法の発達により.活動性サイトメガロウイルス感染の診断は.組織細胞内のウイルス封入体という病理所見に頼らなくなったため.サイトメガロウイルス病は.サイトメガロウイルス感染症と呼ばれることが多くなっています。
疾病の説明
中国ではヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染が蔓延しており.HCMV抗体陽性率は一般人口で86-96％.妊婦では最大95％である。 HCMVの感染率は高いが.HCMVは病原性が低く.免疫力のない人には有意な病原性はない。 体内でのHCMVの複製の有無は.必ずしも疾患プロセスを示すものではなく.免疫抑制者または胎児・乳児（生理的免疫不全者）あるいは免疫不全者のHCMV感染は.播種性疾患または単一臓器障害の素因となる。 そのため.サイトメガロウイルスの一次感染は.乳幼児や免疫不全の集団で発生する傾向があります。
分類
感染源による分類
(1）一次感染：外来性のHCMVに初めて感染した場合。
(2) 再感染：内因性潜伏ウイルスによる活性化.または外来性の異なるウイルス株による再感染を含む。
一次感染時期による分類
(1) 先天性感染症：生後14日以内（14日を含む）に確認されたHCMV感染症。
(2) 周産期感染：生後14日以内に感染が確認されないが.生後3〜12週目に感染が確認されるもので.通常.産道.母乳.輸血を介して感染する。
(3）.出生後感染または後天性感染：生後12週以降に.密接な接触.血液製剤の輸血.臓器移植などの水平感染により獲得したもの。
臨床症状による分類
(1）症候性感染：病変が2つ以上の臓器・全身に及ぶ場合を全身性感染といい.主に先天性感染症や免疫不全の人に多く.病変が主に1つの臓器・全身に集中する場合を症候性感染といいます。
(2)無症候性感染：徴候や症状を伴わない.あるいは疾患臓器の徴候および/または機能異常を伴うHCMV感染の証拠となる。 後者はsubclinicalinfectionとも呼ばれる。
病態の解明
サイトメガロウイルス感染症は.HCMVが体内に侵入して細胞内で増殖し.組織病変を起こすことで発症します。 先天性サイトメガロウイルス感染症において.ウイルスが胎盤を通じて母体から胎児に感染する正確なメカニズムは不明である。 サイトメガロウイルスは.上皮細胞.内皮細胞.線維芽細胞を主な標的細胞として.末梢血白血球は感受性細胞.脳や網膜の神経細胞.消化管の平滑筋細胞.肝細胞などの特定の実質細胞にも感染し.場合によっては有意な細胞病理学的病変をもたらすなど.幅広い細胞・組織学的性質を持っています。 小児におけるサイトメガロウイルス感染症は.主に肝障害.黄疸.肺炎を呈し.さらに血液障害.中枢神経障害.心筋障害.腎障害.消化管障害などを伴うこともあります。 サイトメガロウイルス感染症は年齢によって異なり.胎児期および新生児期には神経細胞や唾液腺が最もHCMVに感受性が高く.単球-マクロファージ系が関与していることが多いようです。 免疫力のない年長児や成人では.一次感染でも再発感染でも.ウイルスはほとんど唾液腺と腎臓に限局しています。 一次感染でリンパ球を侵すものは少数で.免疫抑制者では肺が最も多く.広範囲の組織や臓器に播種性感染を起こすことが多い。 また.唾液腺や尿路はウイルスの排泄部位であり.最も多い。眼内および頭蓋内のHCMV感染は.血液脳関門および血液眼関門の防御効果により.主に子宮内感染児や免疫不全者に見られる。 [1]
クリニカルプレゼンテーション
先天性感染症
多くの場合.多系統の臓器障害.または以下の1つ以上の異なる組み合わせの症状が見られる。 黄疸（主に直接ビリルビンの上昇）と肝脾腫が最も一般的です。 血小板減少性点状出血.小頭症などの中枢神経系病変.末梢石灰化病巣を伴う脳室拡大.感音性難聴.神経筋異常.けいれん.網膜脈絡網膜炎がみられることがあります。 末梢血異常リンパ球の増加.脳脊髄液蛋白の増加.肝機能の異常などがあります。 鼠径ヘルニアなどの奇形がよく見られます。 感音性難聴は.症候性感染症の最大25-50%で発生し.遅発性または進行性の場合があります。
HCMV肝炎
乳幼児期や小児期の一次感染で見られることが多く.黄疸が出る場合と出ない場合.不顕性感染の場合があります。 軽度から中等度の肝腫大と質的変化があり.しばしば脾腫を伴う。黄疸型ではしばしば様々な程度の胆汁うっ滞を伴い.血清肝酵素は軽度から中等度の上昇を示す。 軽度の場合は自己治癒力を発揮します。
HCMV肺炎
生後6ヶ月未満の乳幼児の一次感染に多く見られる。 多くの場合.発熱はなく.咳.息切れ.肋間陥没があり.時に肺のラ音も聞こえることがあります。 放射線所見では.びまん性間質性肺病変.肺気腫を伴う気管支周囲浸潤.結節性浸潤などがあります。 肝障害がある可能性がある。
輸血後症候群
新生児期の輸血後に一次感染した患者に多く見られる。 臨床像は様々で.発熱.黄疸.肝脾腫.溶血性貧血.血小板減少.リンパ球の異常などが見られることがあります。 皮膚に灰白色のショックのようなものが見られるのが一般的です。 肺炎や呼吸不全の兆候もあるかもしれません。 未熟児.特に超低出生体重児の場合.死亡率は20％以上になることもあります。
モノヌクレオシス様症候群
(伝染性単核球症）：多くは年長児の一次感染ですが.乳幼児期や幼児期にも発症することがあります。 不規則な発熱.倦怠感.筋肉痛があり.全身のリンパ節腫大は稀.滲出性咽頭炎は稀.典型的な血液の変化（総白血球数10×10∧9〜20×10∧9/L.リンパ球数50％以上.異常リンパ球数5％以上）は経過の後半（発熱後1〜2週間）で起こり.90％以上が軽度の血清肝臓酵素増加.肝脾腫は約25％にすぎず.黄疸も稀である。 黄疸が出ることは極めて稀です。
免疫抑制された小児における症候性感染症
一次感染と二次感染の両方が発生しやすい。 伝染性単核球症として発症することが多いが.リンパ球の異常は稀である。 また.免疫抑制療法の結果.貧血や血小板減少を伴う白血球減少症になる人もいます。 続いて.肺炎になります。 肝炎は.肝移植患者の急性拒絶反応と併発することが多く.持続的な発熱.肝酵素の上昇.高ビリルビン血症.肝不全を特徴とする。 免疫複合体糸球体腎炎は.腎移植患者において発症する可能性があります。 胃腸炎は.AIDSや骨髄・腎臓・肝臓の移植を受けた人によく見られます。 また.髄膜脳炎.脊髄炎.末梢神経障害.多発性神経炎などの神経障害が起こることがあります。
アンシラリーテスト
ウイルス学的証拠
i. ウイルス学的証拠は.血液試料（全血.単核細胞.血清又は血漿）.尿及び肺胞洗浄液（好ましくは剥離細胞を含む）を含む他の体液並びに疾患組織において.以下のようにして得ることができる。
(1）ウイルス分離：活動性HCMV感染症の診断のための「ゴールドスタンダード」である。
(2) 電子顕微鏡でウイルス粒子.光学顕微鏡で巨細胞包接体を観察するが.この方法は陽性率が低い。
(3）.ウイルス抗原を検出する免疫標識技術：IEA.EA.pp65抗原など。
(4).ウイルス特異的な遺伝子転写産物を検出する逆転写PCR法.感染活動中であることを陽性とする。
(5）.ウイルス特異的なDNA量を検出するリアルタイム蛍光定量PCR法。 HCMV-DNA負荷は活動的な感染と正の相関があり.動的モニタリング中に高負荷または有意に上昇した場合.活動的な感染の可能性が示唆される。 血清または血漿検体中のHCMV-DNA陽性は活動性感染の証拠.全血または単核細胞陽性は潜伏感染の可能性を示唆し.高負荷は活動性感染を支持します。 新生児期にウイルスDNAが検出された場合は.一次感染の証拠となります。
間接的な証拠
主に特異抗体検査によるもの。 一次感染の証拠。
(1) 抗HCMV-IgG抗体の陰性から陽性への変化が動的に観察されること。
(2) 抗HCMV-IgMが陽性で.HCMV-IgGが陰性.または低親和性IgGが陽性。 最近の活動的な感染症の証拠。
(1)両血清とも抗HCMV-IgG値が4倍以上上昇した。
(2) 抗HCMV-IgMおよびIgGが陽性である。 新生児期の抗HCMV-IgM陽性は一次感染の証拠となる。 生後6ヶ月未満の乳児では母親からのIgG抗体を考慮する必要がある。特異的IgM抗体の偽陰性は重度の免疫不全者または小さな乳児で生じることがある。
診断名
臨床診断
臨床診断は.活動的な感染のウイルス学的証拠.HCMV関連疾患の臨床症状.および提示される疾患の他の一般的な原因の除外に基づいて行われます。 HCMVは病原性が弱いため.免疫力のない人が感染してもほとんどが臨床的に無症状である。 海外のデータでは.子宮内感染で全身に広がるのはわずか5％.さらに5％は軽い症状で.90％は無症状であることが分かっています。 したがって.たとえ活動性のHCMV感染の証拠が見つかったとしても.HCMVを原因として考える前に.提示された疾患の他の一般的な原因を除外する必要があります。
診断結果の判定
生検した組織や脳脊髄液.肺胞洗浄液などの特定の体液からHCMVウイルスが分離されるか.ウイルス複製マーカー（ウイルス抗原や遺伝子転写産物）が検出されれば.HCMV疾患の決定的な証拠になります。 [2]
鑑別診断
HCMV感染症は臨床症状が多彩なため.主な臨床症状に基づいて対応する疾患との鑑別が必要となる場合が多い。 HCMV先天性感染症が中枢神経系を主症状とする場合.周産期脳障害の他の原因（新生児低酸素性虚血性脳症.他のウイルスやToxoplasma gondiiによるCNS先天性感染など）および遺伝疾患（染色体異常.遺伝的代謝異常など）との鑑別が必要となることがしばしばあります。 HCMV先天性感染症が黄疸と肝脾腫を主症状とする場合.溶血性貧血.他の先天性ウイルス感染症.血液系の悪性疾患など.同様の臨床症状を引き起こす他の疾患との鑑別が必要である。 HCMV感染症が乳児期発症肝炎を主な臨床症状とする場合.B型.C型.D型肝炎ウイルスによる肝障害.先天性胆道発達異常など.肝障害を引き起こす他の病原体との鑑別が必要である。 HVMV感染による単核球症様症候群が主症状の場合.EBV感染による他の感染性単核球症やエンテロウイルス様感染性単核球症などの他のウイルスによるものと鑑別する必要があります。 鑑別は.発症.進行の速さ.他の併発症状.補助的な検査に基づいて行う必要があり.HCMV感染の病原性検査は.診断を明確にする.あるいは除外するのに役立つ場合があります。 治療法
抗HCMV薬の適応症
(1）.臨床診断または確定診断の基準を満たし.間質性肺炎.黄疸または胆汁性肝炎.脳炎.網膜脈絡網膜炎（黄斑を侵し失明することもある）など.より重症または障害を伴うHCMV疾患.特にAIDSの子供など免疫抑制者において発症します。
(2）.移植後の予防的投薬。
(3）.中枢神経系障害を伴う先天性感染症（感音性難聴を含む）；早期適用により聴力低下や中枢神経系障害の予防が期待できる。
一般的に使用されている薬物療法
i. ガンシクロビル（GCV）：現在.選択されている治療法です。 導入療法：5mg/kg×12h×2-3週間.維持療法：5mg/kg×1回/5-7日.合計3-4週間程度。 導入期に病勢が治まるか.ウイルス血症が消失すれば維持期を進め.3週間導入治療が効かない場合は.一次又は二次薬剤耐性.あるいは他の病因による現病を検討し.維持期に病勢が進行すれば再導入治療を検討し.免疫抑制要因が消失しない場合は維持期の延長として（1）5mg/kg 1/d.または（2）6mg/kgを使用する 週5日投与.または（3）バルガンシクロビルを順次経口投与し.再発を回避する。
投与中は血液検査及び肝・腎機能をモニターし.肝機能が著しく低下した場合.血小板及び顆粒球が25×109/L以下及び0.5×109/L以下になった場合）又は投与前値の50％になった場合には投与を中止すること。 重度の顆粒球減少症の骨髄毒性を軽減するために顆粒球コロニー刺激因子が投与されることがある。 腎障害がある場合は減量すること。
バルガンシクロビル（VGCV）：バルガンシクロビルはガンシクロビルのバリンエステルで.18歳以上のAIDS患者におけるCMV網膜炎の治療および移植患者における予防薬として2000年に承認されています。
ホスホン酸（ホスカルネット.FOSまたはPFA）：一般に小児では.特にGCV単独投与にもかかわらず疾患の進行が見られる場合に.単独またはガンシクロビルとの併用で代替薬として使用されます。 導入療法：60mg/kg×8h×2-3週間.免疫抑制下での維持療法：90-120mg/kg×1回/日.維持療法中に病状が進行した場合は再導入またはganciclovirとの併用。
抗ウイルス効果の評価
i. 臨床的評価：HCMV 疾患の症状.徴候及び臓器機能の改善。
ウイルス学的評価：ウイルス特異的抗原とウイルス力価の定量的解析は.抗ウイルス効果を評価するのに有用である。 血清または血漿または全血のHCMV-DNA負荷の動的変化のモニタリングは.抗ウイルス効果を判定し.さらに耐性株を同定するために使用することができる。 尿や唾液中のHCMV-DNAは.子供の症状が治まった後も長期間にわたって残存する可能性があるため.これらのサンプルのウイルスDNA検査は.抗ウイルス剤の効果を評価するためには適切ではありません。
病気の予後
サイトメガロウイルス感染症の通院率は年齢とともに低下することから.免疫機能の向上とともに症状のあるサイトメガロウイルス感染症は減少することが示唆される。 急性黄疸型では予後良好とする研究もありますが.急性打撲型では持続する傾向があり.治療や予後を判断するための長期間の経過観察が必要なお子さんもいます。 したがって.乳幼児のHCMV肝炎の臨床管理は.サブタイプによって治療レジメンが異なりやすく.治療経過も個別化する必要があります。 治療方針は.肝機能により決定する必要があります。
予防またはケア
一般予防
曝露を避けることが第一の予防法である。 これには
(1) 手指衛生を中心とした標準予防策に従った医療従事者によるHCMV感染乳幼児のケア。
(2) HCMV抗体陰性血液製剤の使用または赤血球の洗浄。
母子感染の阻止
(1）脆弱な妊婦は.既知の解毒剤の分泌物との接触を避け.標準予防策を遵守し.特に手指の衛生に注意すること。
(2）ウイルス性母乳の取り扱い：すでにHCMVに感染している乳児は治療せずに授乳を続けることができるが.未熟児や低出生体重児はウイルス性母乳の取り扱いが必要である。 -2）母乳中のウイルス治療：すでにHCMVに感染している乳児は治療せずに母乳を与え続けることができるが.未熟児や低出生体重児はウイルス治療が必要である。
薬剤による予防
(1) 骨髄移植患者及び臓器移植患者における予防：ガンシクロビル.バルガンシクロビル及びバラシクロビル（VACV）を使用することができる。
(2）特定の高リスクの移植患者におけるHCMV疾患の予防には.抗ウイルス剤と免疫グロブリンまたは効果の高いHCMV免疫グロブリンの静脈内投与が推奨されており.移植1週間前および移植後1～3週間ごとに100～200mg/kgを60～120日間投与する。
(3）ホルモン療法を必要とする重症気管支肺異形成のHCMV感染早産児にはGCVまたはVGCVによる予防を検討すべきとされている。
HCMVワクチン
HCMVのワクチン研究は30年以上前から行われていますが.現在.有効なワクチン製剤はなく.特に母子感染の阻止という点で大きなギャップがあります。