棘皮動物における微小管関連タンパク質様4（EML4）をコードするタンパク質のN末端部は.間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）の細胞内チロシンキナーゼ構造ドメインと融合してEML4-ALKに再配列し.チロシンキナーゼ発現異常をもたらす。EML4-ALK再配列融合は.2007年に曽田が非小細胞肺がん患者の術後検体から初めて検出しました。その後.米国.日本.韓国.中国香港でも報告されていますが.非選択NSCLCにおけるEML4-ALKの陽性検出率は約1.5〜6.7％と低くなっています。 Shawらは.この融合遺伝子の検出率を高めるため.女性.アジア人.喫煙歴がないか少ない.腺癌のうち2つ以上の特徴を持つ患者を登録するよう設定した。その結果.141例中19例（13％）がEML4-ALK陽性であり.EML4-ALK陽性率は非喫煙者または軽喫煙者のみ／およびEGFR変異のない患者でそれぞれ22％.33％と高く.これまでに報告されたEML4-ALK検出率としては最も高いものであったという。本研究の結果は.EML4-ALKスクリーニングを重点的に行う必要があり.これらのEGFR-TKIに有利だが感受性の低い集団は新たな分子事象を抱え.今後の臨床におけるALK標的療法の対象集団となる可能性があることを示唆しています。 これまでの研究結果や前述の2つの論文から.EML4-ALK融合遺伝子陽性患者においては.東西の集団間や異なる人種や国による大きな違いはなく.臨床病理学的特徴も類似していました。単一施設での研究で示された年齢や性別による違いについては.より多くのサンプルで検証する必要がある。 EML4-ALK研究の現状と注目すべき点は以下の通りです。1. 融合遺伝子のタイプによって臨床的特徴や治療効果・予後が異なるかどうか EML4-ALKは第2染色体短腕の挿入により発症し.これまでにいくつかの変異型が同定されている。日本の高橋らの研究で新たな融合遺伝子型が同定されましたが.症例数が少なく.より多くの情報が反映されていないため.今後.検査集団が充実していく中で.融合遺伝子型によって臨床的特徴や治療反応性・予後が異なるかどうかを明らかにしたいと考えています。 2. 単施設レトロスペクティブ研究 高橋らの研究は.300人以上の患者さんを検査対象としており.これまで報告されたサンプル解析の中では最大規模である。しかし.これまでの研究の大半は.単一施設の後ろ向き研究であった。民族的.地理的.臨床的なアンバランスによるバイアスを避けるため.今後は多施設.大サンプルの前向き研究が早急に必要である。 3.各施設で異なる検査方法 検査指標の初期段階と同様に.各施設で異なる検査方法による結果の違いを慎重かつ客観的に分析し.その中から最適な検査方法を選択し.できるだけ早く標準化・普及させて.結果を比較可能にしなければならない。 EML4-ALKの予後判定はまだ確定していない。早期症例は経過観察期間が短く.後期症例は治療が多様で複雑なため.NSCLCにおけるEML4-ALKの予後への影響は.より詳細な観察が必要であると思われる。 5. EML4-ALKが独立した分子事象か.関連した分子事象か 2007年.日本の研究者は.いくつかの腺癌でALKとEML4遺伝子の融合により形成される染色体再配列が肺腺癌につながる可能性を見いだした。では.EML4-ALK陽性は肺腺癌の原因なのか結果なのか？そして.EGFRとK-ras野生型とEML4-ALK遺伝子の組み換えは.同じ分子事象の必然なのか.異なる分子事象の偶然の一致なのでしょうか？上記の疑問は.EML4-ALK以外の追加の分子指標をより広い集団（異なる人種.年齢.性別.病理型.異なる病期を含む）で検査し.これらの異なる分子事象の性質と相互の関連性を発見し明らかにする必要もあります。 既存の研究では.非選択性NSCLCにおけるEML4-ALKを有する陽性患者の割合は低いものの.そのユニークな臨床的特徴や分子病態から.確率が小さく意義が大きい分子事象と呼んでも過言ではなく.その臨床的意義と研究上の知見は以下の通りです。1. EML4-ALK 陽性患者の臨床的特徴は EGFR 変異体と類似しているが.前者は EGFR -TKI 標的治療が有効で はない。したがって.TKI治療を行う患者については.まずKRAS変異の状態を検査し.KRAS陰性患者については陽性者を除外した上でEGFR変異検査を行い.EGFR変異が陽性であればTKI治療を選択し.陰性者はEML4-ALK検査を継続.EML4-ALK陽性者はALKに対する標的治療を試みる必要があります。このように.EML4-ALKはNSCLCにおける遺伝子変異の段階的検出をさらに充実させ.改善したものと考えており.この系統的かつ洗練された同定に基づいて.異なる分子特性を持つ患者が最も個別化された治療を受けられるようになることを願っています。 2. ALK遺伝子を標的とする低分子阻害剤クリゾチニブ（PF02341006）は.標的および作用機序が明確であることから.第I相臨床試験において良好な有効性を示している。最近開催された第46回ASCO年次総会で.Bangらは.進行性NSCLCを対象としたCrizotinibの臨床試験の結果を報告しました。この試験では.ALK 融合体を有する患者の検出に蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）が使用され ました。ALK 融合体を有する NSCLC 患者 82 名が登録され.中央値で 3 回の前治療が行われました。 全例にCrizotinib 250 mgを2回に分けて経口投与し.その結果.客観的寛解率は57％.寛解期間は1～15カ月であった。>8 週間の病勢コントロール率（DCR）は 87％であり.約 72％の患者は 6 カ月後に病勢が進行して いませんでした。研究者らは.クリゾチニブ治療は.EML4-ALK融合遺伝子を有するMSCLC患者において.高い寛解率と良好な安全性プロファイルを有すると結論付けています。現在.Crizotinibに関連するいくつかの臨床試験が進行中であり.分子標的治療の新たなメンバーの早期発表が期待されます。 他の分子標的や標的薬と比較して.EML4-ALKの研究の旅は始まったばかりで.まだやるべきことはたくさんありますが.利用できる結果には本当に興奮し.嬉しく思っています。わずか数年で.EGF→EGFR→EGFR-TKIの約40年にわたる旅を終えたのです。EML4-ALK融合遺伝子は.ユニークな臨床的特徴を持つ肺がんのもう一つの分子マーカーとして.ALKに対する標的療法が肺がんに対するより精密で効果的な個別化治療につながり.徐々に成熟し完璧になっていくと信じる理由があるのです。