1. 一次治療における化学療法レジメンの選択と治療モダリティ 内服化学療法は進行性NSCLCの標準的治療法となっている。これまでの臨床研究やメタアナリシスにより.白金製剤を用いた化学療法は.最善の支持療法と比較して.患者の生存期間を有意に延長し.症状を軽減し.QOLを向上させることが示されています。PTX＋DDP.TXT＋DDP.GEM＋DDP.PTX＋CBP.NVB＋DDPなど.白金を含む新薬2剤からなる第3世代レジメンは.現在進行NSCLCに対する第一選択化学療法としてよく用いられており.効率は25〜40%.TTPは4〜6ヵ月.生存期間（MST）は約8〜10ヵ月とされている。しかしながら.最近の研究では.内科領域における化学療法単独での効果はいわゆる「プラトー」に達しているようで.薬剤の種類.投与形態.投与強度.治療コースの調整にかかわらず.効果および予後をさらに改善することは困難であるとされています。このことはECOG1594試験にも反映されているようです。したがって.これらのレジメンはすべて.NCCNガイドラインにおいて.進行性NSCLC患者に対する第一選択薬として使用可能であり.個別選択の根拠は.主に毒性および副作用の違いが患者の忍容性に及ぼす影響の可能性に基づいています。臨床の現場では.患者の忍容性のみに基づいて個別化治療を検討することは適切とは言い難く.極めて異質な進行NSCLC集団と比較して.必然的に非常に視野が狭くなることは明らかである。安全性に基づいて最高の効果を得るためには.合理的な個別化治療選択がより重要である。最近の研究では.進行性NSCLCに対する初回化学療法レジメンおよび治療法の個別化選択について.いくつかの光明が見出されている。 まず.患者の腫瘍そのものの分子生物学のレベルでは.ファーマコゲノミクスの知見が化学療法剤の選択に直接貢献している。danらは.39の腫瘍細胞株を用いて治療後の55の化学療法剤の遺伝子発現プロファイルを解析し.化学療法剤感受性に関連する50の遺伝子を特定し.ゲノムタグが腫瘍化学療法剤の感受性を予測するバイオマーカーとして使用可能であることを示唆した。2006年 Ken A Olaussenらは.IALT研究に登録された761人のNSCLC患者の術後検体におけるERCC1発現を調査し.このレトロスペクティブ研究は.術後のプラチナ製剤含有化学療法がERCC1発現が低い人では生存期間を延長するが.高い人では大きな効果がないこと.ERCC1発現はプラチナ製剤抵抗性と正の関連があることを明らかにした。R0SELLらは.100例のNSCLCを調査し.RRM1はDNA合成.修復.ゲムシタビン代謝に関連し.ERCC1はDDP活性に関連し.それらの発現量は高い相関があること.GPレジメンはRRM1 MRNA発現が低いか.RRM1.ERCC1 MRNAともに低い場合に有益で.生存期間中央値は有意に長かった（13.7カ月対3.6カ月）ことを示した。ROSELLらは.RRM1 MRNAの発現は患者生存の重要な予測因子であり.個別化治療の予測因子として使用できると結論づけた。したがって.進行NSCLC患者の腫瘍のファーマコゲノミクスに関する何らかの指標を事前に得ることができれば.妥当な第一選択治療レジメンの臨床的選択を導くことができる可能性が高い。 第二に.患者の臨床的特徴のレベルでは.これまで主にECOG行動状態スコアが重視され.さらなる個別化は困難であったが.JMDBの前向き第III相臨床試験は.組織型の異なる進行NSCLCに対する白金製剤含有化学療法の第一選択レジメンの効果に有意差があることを初めて証明したものである。本試験では.NSCLCの初回治療として.ペメトレキセドとシスプラチンの併用療法（AC療法）とゲムシタビンとシスプラチンの併用療法（GC療法）の有効性と安全性を比較検討した。1725名の患者さんが登録され.その結果.全生存期間は10.3カ月.PFSはAC群4.8カ月.GC群5.1カ月.RRはそれぞれ31％.28％と.両群間に有意差は認められませんでした。しかし.事前に層別した肺腺癌847例では.生存期間中央値はAC群が12.6カ月.GC群が10.9カ月と.GC群より有意に良好で.扁平上皮癌473例では.AC群が9.4カ月.GC群が10.4カ月と後者が良い傾向にあったが統計学的な差はなかった。本試験の結果に見られるように.AC療法を受けた進行肺腺がん患者はOS中央値12.6カ月を達成したが.これは選択化学療法を単独で追加しなければ.これまでの研究では達成困難な成績であった。したがって.この研究結果が現在の臨床の個別化治療に与える影響は非常に明確である。 さらに.最近の臨床研究では.進行性NSCLCに対する第一選択の臨床的個別化治療法に光が当てられている。JMEN試験では.白金製剤を含む導入化学療法4サイクルで進行しなかったIIIB/IV期NSCLCの維持療法において.リピトールとプラセボの有効性と安全性を比較し.白金製剤を含むレジメン4サイクルの終了後.腫瘍が寛解または安定している患者を2対1の割合で2群に無作為に分け.一方の群では最善の支持療法と併用してリピトール500mg/m2維持化学療法を継続させた。Fidais氏らは.進行性NSCLC患者を対象に.第一選択化学療法（ゲムシタビン1000mg/m2 d1, d8.カルボプラチンAUC=5）と第一選択化学療法（ゲムシタビン 1000mg/m2 d1, d8.カルボプラチンAUC=5）を有効性と副作用の面から比較する第3相臨床試験を企画。 d1.1サイクル21日.4サイクル）ドキソルビシン投与直後の群と進行後のドキソルビシン投与後の群で比較検討した。その結果.PFSはそれぞれ6.5カ月.2.8カ月と両群間に有意差が認められましたが（P < 0.0001）.OSはそれぞれ11.9カ月.9.1カ月と有意差はありませんでした（P=0.078）。 2. 進行性非小細胞肺癌の治療において.化学療法薬の有効性は治療上のプラトーに達したと思われ.従来の化学療法の絶対的優位性は.新規の標的療法によって脅かされている。現在の治療上のボトルネックを打破するために.新規の標的薬剤の適用が支持されるに違いない。生物学的標的治療薬に関する既存の臨床研究は.治療戦略.治療オプション.関連する有利な集団の観点から.臨床的個別化治療について多くの光を投げかけています。 まず.従来の化学療法と生物学的標的薬の併用に利点はあるのだろうか。INTACT1.INTACT2.TRIBUTE.TALENTの4つの大規模試験では.EGFRのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と化学療法の同時使用は良い戦略ではないとしているが.FLEXとE4599試験では.進行NSCLCに対して化学療法とモノクローナル抗体の併用で成功をおさめている。EGFRモノクローナル抗体（セツキシマブ.cetuximab.Erbitux.アービタックス）とビンクリスチン／シスプラチン（NP）およびNPによる化学療法との併用における有効性および安全性を検討したものである。本試験は.EGFR陽性のステージIIIBおよびIVのNSCLCを対象に実施され.主要評価項目は全生存期間としました。その結果.セツキシマブ併用群のOSは11.3カ月.1年生存率は47％であり.化学療法対照群の10.1カ月.42％と比較して有意差がありました（P=0.044）。本試験では.セツキシマブとNPの併用療法が客観的寛解率と全生存期間を有意に改善することが示され.事前に特定したサブグループ解析により.併用療法の有効性は組織型によらず.白人で大きく.アジア人集団では顕著でなかったことが示されました。E4599試験は.血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体（ベバシズマブ.アバスチン）をパクリタキセル／カルボプラチンと併用し.原発性進行非扁平上皮がん患者の治療を試みた無作為化比較試験であった。対照群として.パクリタキセル／カルボプラチン単独化学療法を受けた患者さんは.合計878名でした。生存期間中央値は両群でそれぞれ12.5カ月と10.2カ月（P=0.007）.無増悪生存期間は6.4カ月と4.5カ月.総合効率は27.2％と10％であった。本試験では.ベバシズマブとパクリタキセル／カルボプラチンの併用による初回治療で.本グループで初めて生存期間中央値が1年以上（12.5カ月）となった。 第二に.優れた集団における二次治療でのゲフィチニブやエルロチニブなどのEGFR-TKIの優れたパフォーマンスに基づいて.この選ばれた患者群に対する一次治療でのEGFR-TKIの価値は何か？IPASSは.アジアの複数の国や地域からの無作為でオープンな第三相臨床試験ですステージ IIIB/IV NSCLC患者.合計1217名が登録された。すべての患者さんは化学療法を受けておらず.喫煙歴がないか軽度の喫煙歴があり.ECOGフィジカルステータス（PS）スコアが0〜2.組織検査で腺癌を有していました。無作為化後.609例にゲフィチニブ250 mg/d.608例にカルボプラチン＋パクリタキセル（CPレジメン）が投与された。22 ヵ月のフォローアップでは.PFS は CP レジメンよりもゲフィチニブ群で有意に良好であった［ハザード比（HR）0.74.P＜0.0001］。注目すべきは.治療開始後6カ月間はゲフィチニブ群よりもCP群の方がPFSが良好であったが.その後の16カ月間はCP群よりもゲフィチニブ群の方が有意に良好であったことである。この一見説明のつかない現象に対する部分的な回答は.登録患者の腫瘍組織標本のバイオマーカー解析によって見出された。この現象は.上皮成長因子受容体（EGFR）変異の状態が異なる患者さんが.2つの治療法に対して全く異なる反応を示したことに起因していると思われます。EGFR遺伝子変異陽性患者では.化学療法よりもゲフィチニブでPFSが有意に良好であったのに対し.EGFR野生型患者では.ゲフィチニブよりも化学療法でPFSが有意に良好だった（いずれもP＜0.0001）。この差はORRにも反映され.ゲフィチニブ治療の効率はEGFR変異陽性患者で71.2％であったのに対し.EGFR野生型患者では1.1％と低く.パクリタキセル／カルボプラチン化学療法の効率はEGFR変異陽性患者で47.3％と野生型患者の23.5％に比べ.劣っていた。このように.上皮成長因子受容体（EGFR）変異の状態によって.治療開始後6カ月間はEGFR変異のない患者において従来の化学療法がより有効であったが.化学療法の効果は時間の経過とともに維持できなかったのに対し.ゲフィチニブの効果は時間的に安定しており.したがってゲフィチニブの優位性は時間の経過とともに明らかになることが示された。研究者らは.アジアでは非喫煙者の腺がん患者の多くがEGFR変異を有しており.この患者群にゲフィチニブ一次治療を行うと.より良好な退縮が得られると指摘した。現在.ゲフィチニブは進行性NSCLCの二次治療にのみ使用されているが.IPASS試験により.ゲフィチニブはこれらの選ばれた患者における一次治療の新しい選択肢となる可能性がある。本研究は.EGFR変異の状態がNSCLCにおけるゲフィチニブの有効性の重要な予測因子であり.EGFR変異検査は.標的療法が真に有効な患者を選択するために重要であることを示唆している。