多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は.生殖年齢にある女性の4％～12％の有病率で.よく見られる生殖内分泌疾患である。その病因は生殖.代謝.さらには慢性炎症に関わる病態生理学的変化と複雑で.不妊.肥満.高インスリン.高アンドロゲン.低線溶.高トリグリセリド血症など様々な臨床症状を呈し.産科合併症を起こしやすいとされている。PCOS患者における妊娠損失の原因および予防に関する研究の進捗を確認する。 PCOS患者における妊娠損失率 PCOSの女性は.自然流産.妊娠性糖尿病（GDM）.妊娠高血圧症候群.早産などの産科的合併症を起こしやすいと言われています。研究では.PCOS患者における早期の自然流産率は20％から50％であると報告されています。体外受精-胚移植（IVF-ET）を受けたPCOS患者の早期流産率は20％〜35％で.同年齢の対照群と比べて高いものでした。ほとんどの研究では.PCOSの患者は妊娠後の自然流産の率が高いと結論づけていますが.意見が分かれるところでもあります。Haakovaらは.年齢と体格をマッチングさせた後.PCOSグループでの自然流産率の増加は認めず.メタアナリシスでも.PCOSグループでの流産率は.同等の人口から選択した無作為対照グループよりも高くはないことを示しました。したがって.PCOSを持つ女性の妊娠喪失率が正常な対照群よりも高いかどうかは定かではありません。PCOS患者における妊娠喪失の原因は不明です。染色体異常.解剖学的異常.感染症.免疫などの一般的な流産要因に加え.胚の質の異常.肥満.インスリン抵抗性.黄体形成ホルモン（LH）分泌過多.高アンドロゲン血症.高ホモシステイン血症.線維素溶解活性などの内分泌代謝異常 これらのすべてがPCOSの流産率の高さと関連している可能性があるのです。以下では.PCOS患者における妊娠損失の原因との関連で.適切な予防策を考察します。 PCOS患者における早期妊娠喪失の原因について.以下に考察する。 i. PCOSは卵母細胞や胚の質に影響を与える可能性がある。これは.卵子の発育だけでなく.胚の質にも影響を与え.その胚の着床率の低さや流産率の高さと関連している可能性があります。微小環境の異常と妊娠への悪影響としては.血清エストラジオール（E2）とプロゲステロンの異常な負のフィードバックにより.下垂体LHピークの頻度が低下し.卵胞の発育・成熟が損なわれる.高アンドロゲン血症と高インシュリンにより.卵や初期胚に直接ダメージを与え流産する.成長因子が破壊され.卵胞ステロイドホルモンの合成が影響を受け正常卵胞形成に影響を与え.流産する胚品質が低下してしまう.などが挙げられます。 第二に.患者の子宮内膜耐性が低下している可能性 PCOS患者の流産に影響を与える重要な関連性は子宮内膜の状態にあると考えられ.PCOS患者の各種内分泌ホルモンは子宮内膜受容体に結合して.子宮内膜の過形成を示す可能性があります。ゲノムワイド検査の結果.着床期のPCOS患者の子宮内膜ではほとんどの遺伝子発現が低下しており.子宮内膜耐性が低下していると推定された。PCOS患者の子宮内膜耐性低下は.以下の5つの要因が関連している可能性があると考えられる。 1. プロゲステロン/E2調節障害 プロゲステロン/E2調節障害は.PCOS患者の子宮内膜調節機構に異常をきたし.エストロゲンとプロゲステロン受容体の周期的変化がないため.子宮内膜の発達と胚の発達が同期せず.胚着床障害と早期自然流産の原因となる。 2. 2. 高アンドロゲン 高アンドロゲンはPCOSの主な病的特徴の一つです。研究により.PCOS患者の妊娠前の高濃度アンドロゲンが流産と密接に関係していること.PCOSの分泌期における子宮内膜腺上皮のアンドロゲン受容体の高発現が.インテグリンと子宮内膜寛容の分子マーカーである相同性フレーム遺伝子A10（HOXA10）の発現を低下させていることが明らかにされています。これは.子宮内膜の成長に影響を与えるため.胚の着床に影響を与え.流産を引き起こします。 多くの研究により.PCOS 患者の早期流産には LH 値の上昇が重要な要因であることが判明しています。文献によると.基礎 LH 濃度が高い女性では流産率が高いことが報告されています。しかし.流産を引き起こすメカニズムはよく分かっていません。考えられるメカニズムは.LHの増加により卵胞内が高アンドロゲン環境となり.卵胞の成熟が早まり.第2分裂が早期に終了し.卵子や胚の品質.受精.着床のプロセスに影響を与え.早期流産に至るというものです。 4. インスリン抵抗性と高インスリン血症 インスリン抵抗性と高インスリン血症は.PCOS患者の糖代謝異常の基本的特徴の一つであり.PCOS患者の流産発生に中心的に関与していると考えられる。インスリン抵抗性はPCOS患者の子宮内膜にも局所的に存在し.PCOSにおける子宮内膜増殖異常や機能異常を引き起こしている。高インシュリンはインスリン様成長因子結合蛋白1（IGFBP- 1）のレベルを低下させ.妊娠初期のPCOS患者の子宮内膜上皮および間葉系機能を損ない.胚の着床に影響を与え流産につながる。肥満女性のPCOS発症率は35％～60％で.正常体型の女性よりはるかに高く.PCOSの肥満患者（肥満度25kg/m2以上）は約40％～60％を占め.肥満は患者のインスリン抵抗性や高インスリン血症の程度を悪化させるといわれています。 5. 高ホモシステイン血症の増加 ホモシステインは.血管内皮の酸化ストレスを高めることにより.子宮母体-胎児境界部の血流および血管の完全性を局所的に阻害し.子宮内膜環境を胚着床に不利にする.あるいは早期自然流産の可能性を高めると考えられています。 PCOS女性における高いPAI活性の存在と線溶活性の低下は.妊娠初期に母体と胎児の界面で微小血栓症を引き起こし.胎児の血液供給の不足と絨毛の成長阻害による流産をもたらす可能性がある。 妊娠のために生殖補助医療（ART）を受けたPCOS患者における流産の発生率は著しく高く.過排卵や受胎補助プロセス自体によるホルモンレベルの上昇.卵質の低下.子宮内膜障害.胚染色体異常など複数の要因が関係していると考えられています。さらに.排卵促進剤の使用は.多胎妊娠や妊娠損失の原因となることがあります。さらに.卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生は.妊娠維持のための弊害となる。 さらに.PCOS患者の心理状態が妊娠転帰に影響を与える可能性があります。PCOSの患者さんは自信のなさや抑うつ状態を経験することがあり.それが早期流産の発生要因にもなっていることが分かってきています。 妊娠後期の流産の原因と予防策 PCOS患者は.GDM.妊娠高血圧症候群.多胎妊娠.低体重児の出産など.妊娠中に合併症を起こしやすいとされています。中でも子癇前症やGDMはPCOS妊娠の代表的な合併症であり.PCOS患者の晩期妊娠喪失を引き起こす可能性がありますが.そのメカニズムはまだ明らかではありません。PCOS患者の妊娠損失防止対策は以下の通りです。 1. 生活習慣の改善 PCOS患者の妊娠損失に対する主な予防策は.生活習慣の調整と改善.規則正しい生活リズムの確立.合理的な食事構成.摂取カロリーの制限.体格の積極的コントロール.身体活動や運動の強化.心理状態の調整などが主であり.いずれも妊娠率を高める効果があるとされています。いくつかの研究では.フィットネス治療がPCOS患者の妊娠を改善し.流産率を低下させることが示唆されています。肥満のPCOS患者には.妊娠準備の前に減量することで流産率を下げることが推奨されています。 2. インスリン感受性の向上剤 インスリン感受性治療の改善は.PCOS患者の妊娠損失を防ぐための重要な対策です。インスリン感受性増強剤を服用したPCOS患者では.インスリンとPAI- 1が有意に減少し.PCOS患者の排卵率と流産率が有意に改善されました。最も一般的に使用されているインスリン増感剤はメトホルミンで.肝臓のインスリン感受性を改善することでインスリンとテストステロンのレベルを下げ.卵巣の局所内分泌環境を改善し.卵子の質を向上させることができます。血漿ホモシステインと PAI- 1 の活性とレベルを下げ.血清 IGFBP- 1 のレベルも上げ.子宮への血管血液供給を増やし.子宮内膜の耐性を改善し.メト ホルミンは子宮動脈の形成も促進し.血漿エンドセリン 1 レベルを下げ.黄体期には血清胎盤蛋白 14 濃度を上げ.アンドロゲンと LH レベルも下げ.一部の患者では体脂肪も下げま す。妊娠前および妊娠初期のメトホルミン投与は胎児奇形の発生率を増加させず.妊娠中継続してメトホルミンを適用することで流産率が有意に減少し.胎児に対するメトホルミンの有害作用は認められなかったことが示唆されました。 3. 排卵促進前の経口避妊薬による前処置。 一般的に使用されている経口避妊薬はDaing-35で.抗アンドロゲン.LHの分泌を抑制し.子宮内環境と全身の内分泌状態を改善し.流産の発生率を低下させることができます。子宮内膜の調整 エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体が欠損しているPCOS患者において.プロゲステロンの補充は血中プロゲステロン濃度を高めるだけで.子宮内膜細胞によるプロゲステロンの取り込みを促進することはできない。正常な子宮内膜メタフェースを確保し.流産を避けるためには.まず子宮内膜組織内のプロゲステロン受容体レベルを上げる必要があります。少量のアスピリンを経口投与すると.子宮内膜腺の数.腺面積.間質面積.および腺／間質比が増加し.エストロゲンおよびプロゲステロン受容体の量が増加することが明らかになった。自然流産の既往があるPCOS患者では.まず子宮内膜のエストロゲンおよびプロゲステロン受容体量を測定し.内分泌異常の状態を修正しながら子宮内膜組織中のエストロゲンおよびプロゲステロン受容体量を増やすことが.妊娠成績向上のために推奨されています。 PCOS患者におけるART後の流産予防戦略。 ARTを受けるPCOS患者に対しては.排卵促進前の経口避妊薬やインスリン増感剤による前処置.適切な卵巣刺激プロトコルの選択.採卵のタイミング.黄体サポートが流産率の低下に役立つ。antoineらはPCOSの流産率が下垂体からのLH分泌を抑えるGnRHA（ゴナドトロピン放出ホルモン阻害剤）使用後に減少傾向にあることを明らかにした。 妊娠合併症の積極的な予防 経口インスリンセンシタイザーは.妊娠合併症のリスクを低減させることができます。文献によると.PCOS患者の妊娠期間中のメトホルミン投与は.体格.血中インスリン濃度.インスリン抵抗性.インスリン分泌.血中アンドロゲン率を低下させるだけでなく.血中インスリン濃度を低下させると報告されています。文献によると.妊娠中のメトホルミンによる治療（2,550mg/日）は.PCOSの非糖尿病患者においてGDMの可能性を90％減少させることが報告されています。GDMと妊娠高血圧症候群の相関に関する情報は非常に限られており.PCOS患者.特に肥満の患者には.最低血圧と血糖の綿密なモニタリング.妊娠体質のコントロール.食事の調整など.関連する合併症のスクリーニングを行うことが推奨される。ハイリスク要因のある患者.特に糖尿病の家族歴のある患者は.妊娠合併症のリスクを慎重に評価する必要があります。母親のGDMは合併症を起こしやすい 妊娠高血圧症候群.羊水異常.など。最も深刻な合併症はケトアシドーシスなので.GDMを正しく診断して早期にコントロールし.フォローアップと治療に注意を払い.妊娠の有害事象のレベルを下げ.またGDM.子癇前症.巨大児の発生を減らす必要があります。