近年.急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群（ALI/ARDS）の管理は大きな進歩を遂げていますが.呼吸器疾患分野.さらにはすべての臨床医と科学者にとって.ALI/ARDSの管理は依然として課題となっています。 死亡率が高いため.急性呼吸不全や多臓器不全に至るメカニズムは十分に解明されておらず.治療戦略もまだ洗練されていないのが現状です。 ALI/ARDSの治療の進歩は.2006年の米国胸部疾患学会年次総会の中心的なテーマの一つであった。
ALI/ARDSの定義と診断基準
カナダ・トロント大学のFerguson博士は.ALI/ARDSの定義と診断基準について概説し.一部の学者は診断基準の問題点と今後の研究についても議論しました。
1.ARDSの定義
ARDSの定義は.1967年に米国コロラド大学の呼吸器・救命救急医であるAshbaughによって提唱され.急性呼吸困難.息切れ.重度の低酸素血症.胸部X線写真の異常.静的肺活量減少がある場合に.ARDSと呼ばれるようになった。
肺動脈カテーテルの普及により.ARDSは心原性でない肺水腫であることが示された。 その後の研究により.ARDSの病理学的特徴は.肺胞毛細血管膜の透過性の増加.びまん性肺損傷.タンパク性肺胞水腫液の蓄積であることがさらに明らかになっている。 併発する生理的異常には.重度の低酸素血症や肺のコンプライアンス低下があります。 そのため.学者たちはARDSを病気としてではなく.症候群として考えています。
提案されたARDSの定義は.臨床管理プロセスに大いに役立ち.共通の臨床症状を持つ患者群を特定し.早期治療を提供するのに役立っています。
ALI/ARDSの診断基準
1994 年.北米呼吸器疾患学会-欧州重症患者学会合同専門家検討会（AECC）は.ALI/ARS の診断に関するコンセンサスを発表した。
ARDSはALIの重症期と考えられており.肺毛細血管膜の透過性が亢進し.左心不全や肺高血圧症では説明できない臨床的.画像的.生理的異常が認められる炎症性症候群です。
ALIの診断基準は.酸素化指数（PaO2/FeO2）＜300.胸部X線写真で両側の肺浸潤を示し.肺動脈楔入圧＜18mmHg.左房高血圧の臨床症状がないこと。ARDSの診断基準はPaO2/FeO2＜200.その他の基準はALIと同じである。
(1) 基準の感度の決定
上記の基準の本来の目的は.理解の標準化ですが.一部の研究者は.この厳格な診断基準の感度の低さ.診断された患者は通常すでに重症で.それ自体予後不良であることなどの問題点を指摘しています。
この感度の低さの理由は.肺動脈楔入圧を測定するために肺動脈カテーテルを設置する必要があることと関連していると考えられる。Rinaldoらによる3ヶ月間の追跡調査では.ARDSの臨床診断を受けた27人の患者のうち.ARDSの4つの診断基準を完全に満たすのは7人だけで.この7人の死亡率は残りの20人の30％に比べ.70％となった。
しかし.ARDSの診断に肺動脈カニューレを使用すると.ARDSの危険因子を持つ人々に対する最適な治療のタイミングが遅れます。ARDSの危険因子を持つ人々の50％が24時間以内にARDSに進行し.肺動脈カニューレは介入治療の遅延と成功率を低下させます。
(2) 診断基準の特異性
ALI/ARDS の診断基準も特異性に欠ける。 炎症過程を伴う多くの肺疾患は.ALIやARDSの4つの診断基準を完全に満たすことができます。例えば.血管炎と肺胞出血の患者はALIやARDSの診断基準を満たすことができますが.その病態は全く異なっています。 また.ARDSの診断基準では.肺動脈楔入圧が上昇しているものは除外されていますが.高血液圧症やうっ血性心不全の方でも肺の傷害がある場合があります。
さらに.ARDSに両側性肺炎の患者が含まれるかどうかについては.診断基準の適用が各施設で異なるため.論争がある。 現在.ARDSの診断に画像診断や血液ガス異常を含む単一の閾値を用いることは恣意的であり.PaO2/FiO2や呼気陽圧換気（PEEP）のほか.心原性肺水腫の特定や胸部画像の診断における意義は.今後検討すべき課題であると考えます。 したがって.予後を予測する上でより有用なALI/ARDSの診断基準を確立することが必要である。
(3) 緊急に取り組むべき研究分野
(1) ARDSの診断と本症の理解を深めるために.急性梗塞マーカーである心筋酵素プロファイルやトロポニンと同等の関連性を持つべき.ARDS特異的診断マーカーと予後予測因子を探索すること。
(ii) ARDSの最も重要な生理的特徴は.肺血管内皮と肺胞上皮の透過性が高まり.血漿タンパクが肺胞空間に漏出することである。したがって.肺血管の透過性を調べることは.肺損傷の評価方法として実用的であると考えられる。
(iii) 学際的で受け入れ可能な標準治療の開発.および臨床センター間での疫学研究の信頼性と比較可能性を確保するために.呼吸器・重症患者医療界がARDSの既存の診断基準について広く深く理解する必要性。
ALI/ARDS に対する機械的換気
ALI/ARDSや人工呼吸器関連肺損傷（VALI）の肺病理と病態生理の理解が進むにつれて.肺保護的な換気戦略がますます受け入れられてきています。 しかし.多くの臨床医は.従来の換気戦略の影響により.肺保護換気戦略に懐疑的なままである。 VALI発生のメカニズム.予防対策.ALI/ARDSの人工呼吸戦略について.研究者間で深い議論が交わされています。
1.人工呼吸器関連肺障害
ALI/ARDS に対する従来の換気戦略は.萎縮した肺胞の再開通を促進し.動脈血ガスを正常に保ち.最小限の PEEP で十分な動脈酸素供給を達成するために.大きなレベルの潮量（10-15 ml/kg）を使用することである。 最近の研究では.従来の換気方法は一方的で.肺胞が過膨張しやすく.VALIを引き起こすなど.生体に有害であることが明らかになっている。
VALIは本質的に生物学的肺損傷（バイオトラウマ）であり.その後.局所および全身の炎症反応を誘発または増悪させ.ALI/ARDSを悪化させ.多臓器不全症候群（MODS）の発症を開始させるものである。 不適切な人工呼吸療法は.ALI/ARDSをMODSに進行させ.ARDSによる死亡率を高めることになります。 ALI/ARDSの病態と予後（特にALI/ARDSとMODSの本質的な関連性）に関するこの10年間の大きな研究の進歩です。
MODSにつながるARDSの人工呼吸器関連肺損傷に関する実験的および臨床的証拠には.以下のものがあります。
(1) 肺は炎症性細胞の活性化と蓄積の重要な部位であること
まず.肺胞の大きさは50〜100m2で.巨大な毛細血管床には大量の顆粒球が存在する。 第二に.肺胞マクロファージは.肺の非実質細胞の中で最も多く存在する。 急性肺障害が起こると.肺に大量の炎症性細胞が集積・活性化し.大量の炎症性メディエーターが放出され.組織障害を媒介する。
(2) 肺実質細胞は炎症性メディエーターを放出することができる
肺胞マクロファージだけでなく.肺胞上皮細胞.肺毛細血管内皮細胞.間葉系細胞も局所炎症反応の発現と増幅に関与する可能性がある。 肺胞I型およびII型上皮細胞が過緊張すると.腫瘍壊死因子（TNF-α）やインターロイキン（IL）8などの炎症性サイトカインの発現が著しく増加することが分かっている。 このことは.従来の高い潮容積による人工呼吸中や肺胞過膨張時に.肺胞上皮細胞に機械的伸展などの刺激を与えると.肺損傷をさらに引き起こしたり悪化させたりする炎症因子が生じることを強く示唆している。
従来の潮容積や低PEEPなどの傷害的な換気戦略は.動物の肺胞洗浄液や血漿中のTNF-αやマクロファージ炎症性タンパク質2の濃度を著しく高くすることがある。
(3) 気圧傷害の全身性炎症反応への関与
空気圧による傷害は.肺組織の局所的な炎症反応を引き起こし.肺の傷害を悪化させるだけでなく.炎症メディエーターを体循環に放出させ.全身的な炎症反応を媒介し.それがMODSを引き起こす可能性があるのです。
したがって.ALI/ARDSに対する保護的な人工呼吸戦略を検討し.実施することが不可欠である。 近年.病態生理の特異性を理解し.VALIやMODSをできるだけ回避しながら低酸素血症を改善する肺保護換気法が提唱されている。
ALI/ARDS 機械式人工呼吸戦略
1.少量の潮汐
肺活量が著しく低下することは.ARDSの最も重要な病態生理的特徴である。 重症のARDS患者の肺胞のうち.換気に参加できるのは20～30％程度であり.ARDS患者の肺は事実上「小さな肺」あるいは「赤ちゃん肺」なのである。 したがって.従来の潮量による人工呼吸では.肺胞の過膨張とVALIを引き起こすことが避けられない。
低タイドボリューム換気とパーミッシブハイパーキャプニア（PHC）は.肺を保護する最も重要な換気方法の一つである。 潮容積の減少は動脈血中炭酸ガス分圧（PaCO2）の上昇.すなわちPHCを引き起こす可能性があるが.通常.潮容積は6ml/kg以下.PaCO2の許容範囲は60～80mmHg.pHは7,10～7,20で患者には十分耐えうるものである。 肺の保護作用がある。 PHCは肺胞の過膨張を防ぎ.肺損傷の悪化やMODSを予防することができますが.主に重症のARDSに適応されます。
ALIや軽度から中等度のARDSでは.PHCは厳密には必要ないが.肺の力学をリアルタイムで綿密にモニターすることは依然として不可欠である。 Pplat <30cmH2Oと肺活量が肺圧-肺活量（PV）曲線の高転換点のレベル以下であることを確認することが.VALIの予防と治療の鍵である。
2.呼気終末陽圧換気法
呼気終了時.吸気開始時に多数の潰れた肺胞が突然開くことでせん断力が発生し.正常な肺胞と萎縮した肺胞の間でもせん断力による損傷が発生することがある。 そのため.肺胞の虚脱を防ぎ.より多くの肺胞を開放状態に維持するためにPEEPが必要です。 肺保護換気法の実施には.PHCだけでなく.PEEPを適用して.崩壊した肺胞を再開させ.VALIやMODSの予防のために.周期的な肺胞崩壊と再開を避ける必要があります。
PEEPは肺胞虚脱を防ぎ.肺胞内陽圧の支持効果によってガス交換を改善するが.その効果はPEEPレベルと密接に関係している。 最適なPEEPは.潰れた肺胞が繰り返し引き伸ばされることで発生するせん断力をなくし.肺損傷を軽減することで低酸素血症を改善し.機能的残気量を増やし換気量／血流比を改善することができます。 最適なPEEPを選択することで.呼気終末期の肺胞萎縮と肺胞過膨張の双方を防ぐことができます。
最適なPEEPを選択する方法として.静圧-容積（PV）曲線の低変化点法と最大酸素供給法が臨床でよく用いられているが.いずれも実用性に乏しい。 近年.低流量法（＜8L/min）を適用して動的肺PV曲線を求めると.静的PV曲線と相関の高い準静的圧-容積（PV）曲線が得られ.ベッドサイドで最適なPEEPを選択することが可能になった。 準静的PV曲線の低転換点で2～3cmH2O高い圧力が.一般的に最適PEEPとして使用される。
最適なPEEPを適用することで.肺を保護する換気ストラテジーが洗練された。 無作為化臨床試験により.肺胞洗浄液中のTNF-α.IL-1β.IL-6の濃度は.肺保護換気戦略群（小潮容積最適PEEP）では有意に低いのに対し.従来の換気戦略群では肺胞洗浄液中の炎症メディエーターの濃度が次第に高くなることが確認されました。
米国国立衛生研究所が主催した多施設共同ARDS臨床無作為化比較試験において.少量（6,2ml/kg）の最適PEEPは.従来の大量（11,8ml/kg）に比べてARDS患者の人工呼吸期間を大幅に短縮し.病的状態と死亡率（それぞれ39,8％と31％）が著しく低いという結果が得られ.ARDS治療において根本的にブレークスルーとなることが示されました。 この結果は.ARDSの治療戦略における根本的なブレークスルーとなるものです。 肺保護換気戦略の主要な要素である少量潮容積最適PEEPの使用は.重要な肺支持療法であるだけでなく.ARDSの病因治療およびMODSの予防と治療における重要なツールである。
3.その他の補助換気法
高頻度換気とは.通常の呼吸の4倍以上の頻度（60回/分以上）と非常に少ない潮容積（1～5ml/kg）で換気を行うことで.現在一般的に用いられているのは高頻度ジェット換気（HFJV）.高頻度振動換気（HFOV）などで.肺の蘇生と組み合わせれば.肺組織を最大動員状態にして肺胞萎縮を防止し.肺機能残量空気を増加させて VALIを低減することが可能です。 しかし.ALI/ARDS患者において高頻度換気が生存率を向上させたという報告は現在までにない。
仰臥位での換気は.胸部負圧勾配と重力の影響を逆転させて萎縮した肺胞を拡張し.肺内の気血分布を改善して肺の換気を良くし.萎縮した肺胞を人工呼吸器で周期的に開閉することで生じるせん断力を解消し.VALIの発生要因を効果的に低減することができます。 肺の蘇生（最も一般的には35～40cmH2Oの間欠的高レベル持続気道陽圧を30～40秒間使用）は.萎縮した肺組織の蘇生.肺活量の増加.肺酸素化の改善を効果的に行うことができます。 ALI/ARDS に対する肺保護換気戦略の補助として.仰臥位換気と肺蘇生を使用することができる。
ALI/ARDSの薬物治療
過去40年間.ALI/ARDSの治療において副腎皮質ステロイド.肺表面活性物質.吸入一酸化窒素など数十種類の薬剤が試みられたものの.いずれも効果は限定的であり.さらなる研究が必要であるとされています。 副腎皮質ホルモンの臨床使用は最も議論の多いところであり.ALI/ARDSに対する初期の副腎皮質ホルモンの大量投与は信用されていないが.多くの学者は増殖期の持続性ARDSを「救済」するために使い続けている。
ARDSNetは最近.大規模な無作為化対照試験の予備的な結果を報告しました。副腎皮質ステロイド群の患者は対照群と比較して.動脈血圧.酸素化.人工呼吸の持続時間に有意な改善を示しましたが.28日と60日の患者の死亡率に差は見られませんでした。 外因性サーファクタント補充療法は.持続性ARDSにおける副腎皮質ステロイドの長期使用に伴う潜在的な毒性のため.ALI/ARDSでは乳児呼吸窮迫症候群ほど有効ではありません。 いくつかの小規模な臨床研究で.肺サーファクタント補充療法が肺酸素化を改善することが示されているが.肺サーファクタントの長期生存率への影響や最適な使用方法（外因性サーファクタントのタイミング.用量.経路.調製など）は.さらに検討されなければならない。
いくつかの大規模な無作為化比較試験により.一酸化窒素吸入は低酸素血症を改善し.一過性（通常72時間以内）に肺動脈圧を低下させるが.長期効果は乏しく.患者の死亡率を低下させないことが実証されている。 さらに.ALI/ARDS患者における抗凝固療法の使用にも新たな関心が集まっています。 ヘパリン.抗血小板剤.組織因子阻害剤.第VIIa因子.活性化プロテインCなどの多くの抗凝固剤と血栓溶解剤が.実験および臨床の敗血症および/またはALI患者において試されており.中でも活性化プロテインCは最も注目されています。
ALI/ARDSにおける画像診断技術の活用
ALI/ARDS の肺病態などの研究には.電子線コンピュータ断層撮影（CT）.磁気共鳴画像法（MRI）.ポジトロン放射型コンピュータ断層撮影（PET）.光干渉断層撮影（OCT）が広く使用されている。
CTは.肺病変の分布や広がりを評価し.肺組織の動員度合いを動的に観察し.過膨張や膨張を適時に検出し.適切な人工呼吸パラメーターの臨床的選択を導く良い方法です。 一方.MRIは.非侵襲性.非電離性.再現性で肺胞酸素分圧と酸素消費率を正確に決定し.肺機能を正確に計算することが可能です。 PETは.肺組織の局所換気や血流分布.毛細血管の透過性.肺水腫の程度を正確に測定することができます。 また.PETは肺の受容体の分布や標的遺伝子の発現.細胞増殖の観察が可能で.分子生物学を総合的に研究するのに適しています。OCTはCT.MRIに続く新しい医療用クロマトグラフィー画像法で.生体を非侵襲的に検出でき.生体組織内部の微細構造の高解像度断面画像を取得することが可能です。
ALI/ARDSの予防と治療に対する幹細胞移植の効果
造血幹細胞（HCS）と骨髄間葉系幹細胞（MSC）は.いずれも特定の条件下で気管支上皮細胞や肺胞上皮細胞など複数の胚葉層の細胞に分化することができ.肺損傷の予防や治療に利用することができます。
ALI/ARDS.間質性肺疾患.肺気腫など様々な肺疾患の治療にHCSやMSCを用いることは.材料が入手しやすいこと.試験管内で大量に増殖できること.免疫原性が低く.移植コストが安いことから.今年注目の研究トピックとなっています。
自己のHCSやMSCを肺損傷の動物や患者に移植すると.HCSやMSCは肺のII型肺胞上皮細胞に分化し.後者はさらにI型肺胞上皮細胞に分化できることが実証されている。 また.幹細胞はI型肺胞上皮細胞に直接分化することが分かっています。
ラットの肺損傷モデルを用いた研究では.DAPI（蛍光色素）で標識したMSCを肺損傷を起こしたラットに移植しました。 その結果.傷ついたラットの肺組織でMSCが生存し.上皮特異的なケラチンを発現したことから.移植したMSCが上皮細胞に分化することが示された。 さらに病理学的観察を行ったところ.MSCを移植した肺損傷ラットでは.間質細胞や線維芽細胞の増殖が有意に減少し.間質成分やコラーゲンの産生が有意に減少したことから.MSC移植は肺の線維性病変を著しく減少させて病気の進行を遅らせることが示されました。
また.MSCを移植した肺損傷ラットの肺組織では.肺線維化の促進に重要な役割を果たすサイトカイン（トランスフォーミング成長因子β1.血小板由来成長因子AおよびB.インスリン様成長因子など）のmRNA発現が程度の差こそあれ減少していることが確認され.MSCがサイトカインの発現を調節することで肺線維化の形成も抑える可能性が示唆されています。 また.II型肺胞上皮細胞はそれ自体が内因性幹細胞であり.肺損傷の修復に使用できることが報告されています。
他の臓器に比べ.肺疾患に対する幹細胞移植は比較的最近行われたもので.幹細胞が肺に入った後.どのように巣立つのか.など.臨床で使用するまでに解決すべき課題が多く残されています。 幹細胞はどのように局所の微小環境（Niche）に関わり.適切に分化していくのか？ 輸入した幹細胞の生存と分化をいかにコントロールするか？ 近い将来.幹細胞移植はALI/ARDSなどの肺疾患の予防や治療に新たな一歩を踏み出すと考えられています。