2014年の大腸がん治療に関するESMO口頭発表の中で最も重要な「First-line targeted therapy for mCRC: anti-VEGF or anti-EGFR? 」は.FIRE-3とCALGB 80405という二つの重要な試験の結果が一貫せず.議論を呼んだため.多くの注目を集めている。このテーマの重要性から.口頭発表の後には.通常の聴衆との質疑応答ではなく.各試験の代表的な質問を1-2問ずつ行い.その場で治験責任医師が答えるという形式がとられた。
質疑応答の後.この特別セッションの「結論」がユニークなのも.このような重要な2つの研究が.これまで説明できないような多くの論争を引き起こしているためだろう。このような重要な2つの研究に賛否両論があるためか.「結論」として.欧州を代表する4人の腫瘍学者が自分たちの見識を発表する会議が組まれた。
筆者も現地で参加したが.言葉の問題や時間の制約を考えると.どうしても現地での理解とは乖離がある。そこで.国内の同業者に参考となるよう.全文を紹介する。
今回.2週間ぶりに会議放送を配信したのは.これらの現場資料の正確かつ完全な翻訳を検討することが主な理由ですので.もし異論があれば.遠慮なくお申し出ください。
カンファレンスで作成したQ&A
CALGB 80405のRAS試験：試験方法とカットオフ値に関する問題点
司会 Lenz教授.80405試験のRAS検査はBEAMing法という新しい検査法を用い.新しいカットオフ値として1％を選択したとのことですが.これはどうなのでしょうか。これは生存率に影響するのでしょうか？これは分子検査の新しい標準になるのでしょうか。
Lenz教授：良い質問ですね。時間短縮の観点からは.5%のカットオフ値しか使えませんが.なぜ1%を使うのでしょうか。
最近の結果では.最適なカットオフ値はおそらく1％と5％の間であり.FIRE-3試験と同じアッセイ（BEAMing）と同じカットオフ期間を使用することがわかったからです。また.CRYSTAL試験やOPUS試験では5％が使用されましたが.私たちの予備的な結果では1％と5％では差が出なかったと言えます。ですから.個人的には.これによって結果に差が出るとは思っていません。もちろん.究極の最適なカットオフ値は何かという問いには.まだ誰も標準的な答えを持っていないと思います。
現時点では.1パーセントと5パーセントでどのような違いが出るのかを見ていませんが.長期間の追跡調査の結果も使って.カットオフ値の違いで結局は生存率が異なるのかどうかを見ていきたいと思います。
委員長：他の研究では異なる方法を用いていますが.RAS変異率は15.3％と15.8％とほぼ同じようですが.どう評価しますか。
Lenz教授：1％と5％というカットオフ値で結果が変わったのは.実際にはごく少数の患者.20数人の患者ではなく.数人の患者だけでしょうから.結果に差はないと言えると思います。
ヴェノック教授 実際.80405試験では.カットオフ値として1％と5％の結果を分析しましたので.後ほどご紹介しますので.その後.ご自身でご判断をお願いします。
FIRE-3試験：相関性の問題
委員長：主要評価項目であるORRについて.当初のITT集団解析ではCet（セツキシマブ）群に大きな優位性がなかったのに.今日の結果ではFOLFIRI+Cetで腫瘍寛解率が高く.早期腫瘍退縮も多いのはなぜか.コメントをお願いします。次に.この結果から.ETSはDpRと相関し.DpRはOSと相関しているように見えますが（あまり一貫していません）.今日議論したい2番目のポイントは.DpRの増加は本当にOSの延長をうまく説明できるのか.もしかしたら他の試験では状況が違うかもしれませんね。
Stintzing教授。最初の質問についてですが.今日ご紹介する結果は.最初の試験が始まる前に試験プロトコルでプロスペクティブに定義された「評価可能集団」に対するもので.実際.昨年発表されたORRの結果からわかっているように.KRAS野生型集団を見ても.FOLFIRIの結果は有意ではありませんでした。
次に.治療に対する腫瘍の反応についてですが.今回の会議に持ち込んだのは.より強固で説得力のあるデータだったと思います。治療期間が長くなったため.治療を継続した患者さんを見ると.別のCT評価を行った場合.当然.より腫瘍の後退を見ることが可能になり.少なくとも.2つの治療法の間に何らかの違いを見ることができるようになったのです。
2つ目の質問.早期腫瘍退縮（ETS）と寛解の深さ（DpR）については.どちらもエンドポイントの代用として使えると思いますが.その価値を検証するためにはさらなる研究が必要で.現時点では最終結論は出せません。しかし.より興味深い点は.今日のポスター討論のセクションで見たように.いくつかの研究がこの問題に着目しており.患者さんに見られる治療効果の真の差を十分に検出するには.事前のRECIST評価システムが十分ではない可能性が示唆されている点です。
CALGB 80405の切除率に関する問題です。2群間の切除率のアンバランスの理由はどのように説明できるのでしょうか？これがOSの違いの理由になるのでしょうか？
CALGB 80405の切除率に対する質問です。2群間の切除率のアンバランスの理由をどう説明するか？これがOSの違いの理由でしょうか？
委員長：Venook教授.結果に示されたように.二次外科的切除率は同じではなく.少なくとも観察値は同じで.Cetで治療した群では外科的切除が多く.30例多かったです。このことが.最終的なOSに軽度の差が生じた理由.あるいは理由の一部になっている可能性はありますか？
Venook教授 2群間の切除率のアンバランスは間違いなくあり.それには理由があるのですが.現時点ではその正確な理由はわかりません。
治療法決定時の選択バイアスや.患者さんの何らかの不安によるものもあるのではないかと思います。ベブ（ベバシズマブ）で治療を受けている患者さんが手術を受ける場合.手術の6週間以上前にベブ治療を中止し.手術後さらに6週間待ってからベブ治療を開始しなければならないことを研究に携わった医師は知っており.これが理由の一部であると言えますが.この現象を完全に説明することはできません。例えば.研究は二重盲検ではなく.常に次の治療のステップを患者に伝えないといけないので.手術切除率が低いことを明確に説明したいとは思っていますが実際は非常に難しいのです。
この2つの研究の結果の違いについて.より興味深いことの1つは.腫瘍寛解の深さと早期の腫瘍退縮を分析することだと思います。これは実は.人々が通常言う.「良い患者の結果は良い仕事.悪い患者の結果は悪い仕事」（それが正しいかどうかは分かりませんが）に非常に近いものだと私は思っています。80405試験のCet群の患者さんの生存率は.FIRE-3試験のCet群と数値的に非常によく似ていると思います。非常に似ているのは明らかです。
この根本的な理由は.アメリカとカナダでベブを投与された患者さんのOSが良かったからだと思います。なぜそうなのか.正確にはわかりませんが.なぜ結果に差が出ないのかにまだこだわるよりも.この現象にもっと注意を払うべきだと思いますし.それが臨床治療のパラダイムを変える一助になるかもしれません。よくわかりませんが.より高いレベルの治療に到達するために.私たちの臨床治療のパラダイムを変えるのに役立つかもしれない.そういうことを言いたいのです。
専門家の皆さんに質問です。80405とFIRE-3の結果の違いをどのように説明しますか？
委員長：専門家の皆さんへの最後の質問は.この重要な質問ですが.CALGB 80405とFIRE-3の試験結果に違いがあると思いますか？もしそうであれば.これらの違いの仮説は何だと思われますか？患者集団の特徴が違うのでしょうか？治療法の特徴が違うのでしょうか？2ndライン治療とフォローアップ治療の違いでしょうか？それとも他の何かでしょうか。
Lenz教授：同じ質問の裏返しですが.2つの研究の類似性を見てみると.実は2つの研究結果には違いよりも類似性が多く見られます。ORR.PFS.OSについて見てみると.今Venook教授がおっしゃった米国試験でFOLFOX/Bev治療群でOSが長くなったことを除けば.全体として2つの試験の結果はよく一致しています。
これは.分子生物学的な選択の違い.二次治療やフォローアップ治療の違い.あるいは2つの試験の患者集団の予後特性の違いによるものなのか.非常に重要な問題を提起していると思いますが.今日は明確な答えが出ていないように思います。FIRE-3試験のBev群とUS 80405試験のBev群で.現在わかる主な違いは.基礎化学療法レジメンの違いであり.FOLFIRI/Bevサブグループを見ると.結果に多少の違いがありますが.これは比較的小さなサブグループです。
そして.最大のサブグループであるFOLFOX/Bevも.FOLFIRI/Bevのサブグループと結果が異なり.これにはまだはっきりしない多くの理由が含まれていると思われますが.分子サブタイプの違い.患者さんの臨床特性.その後の治療など.以下の可能性を十分考えていただければと思います。これがおそらく.私たちが学ぶべき.より重要な問題だと思います。
ヴェノック教授 ロサンゼルスの同僚であるLenz教授とはあまり同意できないので.少し口を挟ませてください。FOLFIRI/BevとFOLFOX/Bevのサブグループの違いに関しては.当然.誰もがよく説明されることを期待していますし.私もそれに同意します。また.この中に探索する価値のあるものがあるのではないかと思っています。これらのサブグループグループの具体的な情報を組み合わせて.よりスムーズに探索的な解析ができるようにすべきだと思います。
その理由として考えられるのは.我々の試験（ここでは80405試験）のアメリカやカナダの患者さんは登録時の平均腫瘍負荷が比較的低かったかもしれませんし.ドイツやオーストリアの患者さん（ここではFIRE-3試験）の自然腫瘍負荷がどうだったかは分かりません。
しかし.例えば2.0cmから2.4cmに腫瘍が進行して試験を中止したときに.実際には非常に低い腫瘍負荷の状態だった患者さんが多くいたことは事実で.そのような患者さんは実際に病勢進行後2～3年は生存できる可能性があるので.進行後のフォローアップできちんと治療をすれば.2～3年は生存できるだろうということが.私にとって最も重要なメッセージなのです。ですから.私にとって最も重要なメッセージは.進行後のフォローアップで患者さんを適切に治療している限り.第一選択薬の選択はそれほど重要ではないのではないか.ということです。
Stintzing教授。私たちの立場から少しコメントさせてください。先ほどAlan（Venook教授のこと）が言ったように.一次治療について.治療期間.治療量の強さなど.より詳細な情報がまだ必要だと思います。また.試験開始時とPFSエンドポイントイベント終了時の腫瘍負荷のレベルを比較することは.なぜ進行後の生存期間に大きな差があるのかを本当に理解するために重要です。結局.どちらの試験でも無増悪生存期間は非常に接近しています。結局のところ.2つの研究における無増悪生存期間は非常に近いものでした。
招聘された4人の専門家の「まとめ」（statement）。
A.セルバンテス教授（スペイン）。
2つのポイントにまとめたいと思います。まず.なぜこの2つの重要な研究のOSの結果がこれほどまでに一致しないのか。この疑問に答えるためには.両試験の二次治療とフォローアップ治療に関する詳細な情報がまだ必要だと思います。特に.ある特定のグループ.つまり.この試験で「化学療法＋ベブ」に無作為化され.その後のCet治療を受けなかった患者の割合については.この矛盾した結果を解釈する上で非常に重要だと思われます。私は.この矛盾した結果を解釈する上で.これはかなり重要なことかもしれないと思います。
もし80％以上の患者さんが二次治療を受けたのであれば.治療の順番は全生存にとってあまり重要ではないことを示唆しているかもしれません。しかし.もし不釣り合いな数の患者さんが二次治療でCetを受けなかったのであれば.治療の順番はかなり重要である可能性があります。2点目にまとめたいのは.Cet群の方が治療の奏効率が高いことの重要性です。アメリカの研究者たちがもたらした知見に基づけば.RAS野生型進行大腸がん患者に対する初期治療として.化学療法＋ベブ.化学療法＋Cetの2つが有効であるとされています。
では.「Cetを含むレジメンは奏効率が高い」という事実は.患者さんの初期治療を選択する際に.治療方針の決定にどのように影響するのでしょうか。したがって.CALGB 80405試験の奏効率に関する情報は.寛解の深さや早期の腫瘍退縮など.患者さんと治療法の選択についてコミュニケーションをとる際に重要な情報となる可能性があるので.さらに分析する必要があると考えています。
A. Sobrero教授（イタリア）。
新しいデータが出るたびに.私たちは一般的に次のようなプロセスでそれを解釈します：第一に.それは本物か？第二に.それらは価値があるのか？そして最後に.臨床を変えるほどの価値があるのか？しかし.時には.それほど単純ではなく.標準的なプロセスを選択できないこともあります。
例えば.ある新薬を5つの治療ラインに分けて研究するということであれば.もちろんそのデータが本物かどうか.臨床的価値があるかどうかを判断し.その価値に基づいて新薬を使用するかどうかを決めることができますが.すでに強力なデータがたくさんある中で.それぞれの治療ラインの配置を決めるとなると.状況は全く変わってきます。そこで.「RAS野生型進行大腸がん標的治療-抗VEGF vs. 抗EGFR」といったテーマについて.入手可能な新データを以下の5つの側面から分析します。
1. 1.初回治療におけるBevの使用については.強力で説得力のあるデータである。絶対生存期間中央値の改善に関しては.Hurwitz試験（AVF2107参照）4.7ヶ月.Fuchs試験（BICC-C参照）4.8ヶ月.Kabbinavar試験3.9ヶ月.Cunningham試験3.9ヶ月（AVEX参照）.16966試験1.4ヶ月.2次治療に関してはGiantonio試験2.1ヶ月（E3200参照）.TML試験1.4ヶ月などのデータが出てきており.この点に関しては.「1次治療では.ベブの使用は.強力で説得力がある。したがって.aspect1については.16966試験のデータを除けば.ベブの1次使用に関するデータは強力で説得力があると考える.と結論しています。
2. 抗EGFR療法の3次治療に関しては.強力で説得力のあるデータです。5～6年前にNEJMに掲載されたKarapetis試験のデータ（2008年に発表されたオーストラリアの研究を参照）では.最善の支持療法と比較して絶対生存期間中央値が4.7カ月というベネフィットが示されています。
3. 3. K-RAS野生型集団における抗EGFR療法第一選択薬のデータは.比較的説得力に乏しい。これらのデータ（絶対生存ベネフィット）はCRYSTAL試験で3.5ヶ月.PRIME試験で4.1ヶ月.COINC試験で-0.7ヶ月.NORDIC試験で-0.7ヶ月.カッコ内に示した一部の二次治療データなど.研究間で一貫性がなく絶対ベネフィットのデータはそれほど強くないことが示唆されます。
また.一次治療における抗EGFR療法の使用に伴う皮膚毒性の問題も考慮しなければならないため.この分野のエビデンスの強さと信頼性についての私の評価は.上記の他の2つの分野ほど良いものではありません。
4. 4. RAS全野性型集団における抗EGFR療法の初回治療のデータ：化学療法単独との比較。この分野のデータは強力で説得力がある。最近更新された2つの大規模試験のデータを含めると.絶対生存期間はPRIME試験で5.7カ月.CRYSTAL試験で8.2カ月であった。これら2つの大規模試験のデータは非常に一貫しており.EMEAやFDAがこれらのデータを検討した結果.抗EGFR療法に先立つRAS検査を義務付けるに至っていますので.私にとっては.非常に説得力のあるデータです。
5. 5.RAS全野性型集団における抗EGFR療法初回治療のデータ：Bevとの比較。1つはFIRE-3のデータ更新で.生存期間ベネフィットの差が5.7カ月から8.1カ月に改善されました（抗EGFR療法対ベブ療法）。
8.1カ月という生存期間のベネフィットを示す確立された研究からのデータは.非常に説得力のあるものです。最後に.PEAK試験でも12.4ヶ月の純生存ベネフィット（抗EGFR対Bevの場合）が示されているが.もちろんこれはサンプル数190例の第2相ランダム化比較試験に過ぎず.結果を分析する際にはその点を考慮する必要がある。
以上の5つの分野のデータは.これまで発表された結果ですので.今回.新しいデータである
ESMO2014の新しいデータ：FIRE-3の試験の更新データですが.これは今日著者から報告された結果を見ればわかるように.試験結果自体の整合性が強化され.結果の解釈の妥当性が強化され.さらに治療反応率の15％増.早期腫瘍退縮率の15％増があったことが治験担当医師のレポートからわかるので.良い結果であると解釈しやすいでしょう。では.CALGB 80405試験のデータについてはどうでしょうか。この研究は10年にわたるもので.ディスカッションセッションで強調されたように.発表されている結果は非常に予備的なものです。
結論として.より完全なデータが得られて初めて.上記の5つの側面について.すでに形成された私の見解に異議を唱えるようになるだろうというのが.私の結論です。
D.アーノルド教授（ドイツ）（セッションチェア）。
まず.「mCRCの初回治療における臨床的意思決定」についてですが.これは臨床的特徴と治療目標.そして現段階で利用可能なバイオマーカーがあるかどうかという2つの側面によって決まります。2012年までは.KRAS.つまりKRAS変異のある患者さんは抗EGFR療法を受けるべきではない.という「負の効果予測因子」しかなかったんです。しかし.2014年になると.RASの全数検査を行うことで.治療の精度が上がり.生存率の向上がより限定的になることが分かってきたのです。
つまり.同じ類似マーカーとはいえ.RASの状態がKRASの「負の効果予測マーカー」から「正の効果予測マーカー」.すなわちRAS野生型腫瘍に進化できるかどうかは微妙なようです。 抗EGFR単独療法を優先すべきなのでしょうか？このことは.治療法の決定に関する新しい考え方を示唆しています。「臨床第一」から「マーカー第一」に変更すべきか.あるいは意思決定においてバイオマーカーの価値をさらに重要視すべきか。
つまり.現在の中心的な疑問は.RASは本当に有効性の「陽性」マーカーとなり得るのか.ということである。
PEAK試験は第II相RCTであり.検証すべき仮説がなく.OSは二次エンドポイントであるため.有効性の事前検証を前提とした試験デザインではなく.その妥当性は比較的弱いという限界がありましたが.それでもHR0.63という非常に強い生存優位性を示す所見が得られています。本日ご覧いただいたFIRE-3の結果は.OSのHRが0.7と有意なベネフィットがありましたが.この試験でもOSがセカンダリーエンドポイントで.プライマリーエンドポイントがネガティブであるという問題があります。
CALGB 80405試験は.検証仮説としてOSの優越性を前提にしている唯一の試験で.結果はOSに統計的有意差なし（HR=0.9）です。しかし.3つの試験のOSエンドポイントのHRを見ると.いずれも＜1.0であり.ここにいる皆さんは.目に見えるOSの差の程度の違いに.そこに何かストーリーがあるはずで.おそらく.FIRE-3試験ではこの差が過剰に表れ.CALGB 80405試験ではその差が過小に表れたのだと納得されるのではないでしょうか？
結論として.これらのデータには一貫性があり.完全な野生型RASの患者さんには抗EGFR療法を優先した方が良いと思われますが.同時に.前述のように.なぜ研究によって結果に違いがあるのか.など.まだ多くの未解決の問題が残されています。また.治療期間や二次治療など.経過観察に関する詳細な情報もまだ不足しています。私たちはこの情報を心待ちにしています。
私たちはこの情報を楽しみにしています。しかし.私が疑問に思うのは.たとえこの情報があったとしても.これらの研究結果に対する私たちの臨床的見解が本当に変わるのだろうかということです。議論全体が変わるのでしょうか？私はその点については楽観視していません。
バイオマーカーに基づくMCRCの第一選択治療の決定は.今後ますます複雑になっていくでしょう。まず.臨床的特徴と分子マーカーの両方に関する情報がまだ不足していると思います。臨床目標を決定するためには臨床的特徴の情報が必要ですし.分子マーカーも必要です。RASの状態に関する情報は2つの側面があると思います。RAS変異型の場合.これは非常に強い有効性の負の予測因子で.患者は抗EGFR療法を受けてはいけないと言われています。
RAS野生型は.おそらく有効性の弱い陽性予測因子で.より良い結果が得られる可能性があり.したがって.これらの患者さんには優先的に抗EGFR療法を検討することができますが.もちろん.これらの患者さんすべてにそのような療法を行うことが必須というわけではありません。
しかし.RASは決してmCRCの有効性予測マーカーの全てではないということも理解する必要があります。腫瘍は非常に不均一であり.RASの状態は.それらのうちのある特定のグループを定義するのに役立ちますが.それだけでは十分ではありません。今後.80405試験やFIRE-3試験では.分子マーカーの重要価値を明らかにするために.さらに多くの洗練された研究が必要です。例えば.腫瘍の異なる分子サブタイプ.抗VEGF治療の有効性予測マーカーなどです。
最後に.私が知る限りでは.臨床的な治療判断への影響も同じです。以前は.大腸がん管理のためのESMOコンセンサスガイドラインがあり.そこでは.臨床的特徴の観点とマーカーの特徴の観点から精緻な説明がなされました。最近.ESMOコンセンサスガイドラインがさらに更新され.ESMO clinical practice guidelines for the management of metastatic colorectal cancerとして.Annals of Oncologyの2014年8月号に掲載されました。ガイドラインではまず.抗EGFR療法に先立ち.RASの拡張検査を行う必要があることに触れており.これに異論を唱える人はいないだろうと思います。
また.このガイドラインでは.野生型RASの患者さんには.2種類の化学療法レジメン（FOLFOX/FOLFIRI）と2クラスの抗体のいずれかを併用することが有効な治療選択肢として考慮されるべきであり.特定のレジメン選択を決定する際には.複雑な要因がある。 毒性や.主観的意図など。これらの要素はすべてバランスをとる必要があります。これらの臨床ガイドラインの勧告は.私自身の要約を表しています。
F. Ciardielo教授（イタリア）（セッションチェア
転移性大腸がんは不均一な疾患であり.そのサブグループは EGFR シグナル経路への依存度が高く. これらの患者は抗 EGFR 単独療法が有効であると考えられ.KRAS と NRA の検出はこのグループを識別する最初のステッ プである。
したがって.すべての転移性大腸がん患者は.これらの患者がすべての有効な治療法へのアクセスを提供できるように.一次治療開始前にRASの拡大検査を受ける必要がある。利用可能なデータから.all-RAS野生型患者には.利用可能な2つの優れた治療戦略を一次治療と二次治療で交互に使用すべきであると示唆される。FOLFOX/FOLFIRIと抗EGFRモノクローナル抗体またはBevとの併用療法です。
私としては.腫瘍の退縮が治療目標に考慮すべき明らかな要素である場合.すなわち腫瘍負荷が大きい場合.腫瘍が重大な症状を引き起こす場合.肝転移の可能性がある場合.原発巣を外科的に一括切除する場合などは.FOLFOX/FOLFIRIの抗EGFR療法を優先して行うことにしています。治療の忍容性.毒性.患者さんとの詳細なインフォームドコミュニケーションは.すべて第一選択治療の決定において重要です。
もちろん.臨床・トランスレーショナルリサーチの分野でより重要なことは.RAS野生型mCRC患者さんの治療をいかに最適化するかという.まだ解決されていない多くの非常に重要な問題に直面していることです。第一に.維持療法の価値とこれらの患者さんに最も適した維持療法.化学療法に対する耐性現象.再導入の価値について.まだ明らかにする必要があります。第二に.これらの患者さんに対する適切な治療順序はあるのでしょうか？抗EGFR療法と抗VEGF療法はどちらを先に行うべきでしょうか。
Cervantes教授がおっしゃったように.100％の患者さんがその後の治療を受けているのであれば.順番は問題ではないかもしれませんが.例えば.一次治療から二次治療に移るときに多くの患者さんが流されて.結局多くの患者さんが抗EGFR療法を全く受けられないのであれば.最終結果には関係するかもしれませんね。ですから.最も重要なことは.それぞれの臨床医が.抗EGFR抗体や抗VEGF抗体の治療における獲得耐性の克服や発生を予防しようとするために.最善の理解に基づいて最適な治療レジメンを選択することであると思います。