精巣疾患の治療は.今日.大きな成果を上げています。 50年前.転移性精巣癌と診断されれば.1年以内に90％の確率で死亡していた。 現在.精巣がんの治癒率は95％.転移性精巣がんは80％と予想されています。
インディアナ大学医学部のハンナ博士とアインホーン博士は.精巣がんの新たな展開について.最近の発見.臨床治療の新しい進歩.治療に関する既存の論争のいくつかに焦点を当てたレビューを共同執筆し.2014年11月20日にThe NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINEの新刊に掲載されました。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（The New England Journal of MEDICINE)
米国における精巣癌の発生率は.過去20年間で徐々に増加しており.白人の発生率が最も高く.黒人の発生率が最も低いという結果が出ています。 北欧の一部地域では発生率が倍増しており.デンマークとノルウェーでは生涯で1％の男性が精巣がんと診断されるという。
発症率の上昇には遺伝的および環境的要因が関与しています。 兄弟に精巣がんがいる人は8～10倍.父親に精巣がんがいる息子は4～6倍.精巣がんのリスクが高まると言われています。 また.ダウン症や精巣低形成症候群などの遺伝性疾患も.精巣がんのリスクを高めるとされています。
出生時に男児の2%から5%に見られる停留睾丸は.精巣癌の最も特徴的な危険因子である。 また.精巣固定のタイミングは.将来的に精巣がんを発症するリスクにも影響します。 陰睾の男性16,983人を対象とした研究では.13歳以降に相対リスクが上昇したことから.男子の思春期におけるホルモンレベルの変化が危険因子であることが示唆されました。 にもかかわらず.精巣がん症例の9割は停留睾丸の既往がない。
近年の研究により.正常な生殖細胞が生殖細胞腫瘍に悪性化する進化メカニズムが解明されつつある。 生殖細胞腫瘍は.内管状生殖細胞腫瘍形成に分類される前駆病変につながる。 生殖細胞腫瘍の約90％は隣接する内管生殖細胞腫瘍を伴い.5年以内に精巣癌腫症を発症する危険性が50％あることが分かっています。
内管状生殖細胞腫瘍は.生殖細胞や体組織に成長する能力を保持している生殖細胞から発生する。このような生殖細胞は多能性幹細胞と考えられるが.精子形成細胞に分化することができない。 ホルモンレベルの変化により.乳管内胚細胞腫瘍が浸潤するのは思春期以降である。
精子細胞腫瘍は.生殖細胞に似た形質転換した生殖細胞で構成されているが.分化の過程が阻害されている。 胚性癌細胞は未分化な幹細胞に似ており.その遺伝子発現パターンは幹細胞や内管状胚細胞腫瘍と類似している。絨毛癌や卵黄嚢腫瘍は胚外分化型であるが.奇形腫は体内分化型である。
精巣癌の素因となる遺伝子座は.研究によって複数同定されています。 最も影響が大きい変異体は.KITLG-KITシグナル伝達に関与するタンパク質座をコードする12q21で検出された。 内管状生殖細胞腫瘍の発生には.子宮内のKITLG-KITの異常な活性化が関与し.胚性転写因子の過剰発現によりアポトーシスが阻害され.細胞増殖が促進され.生殖細胞変異が蓄積されると考えられている。
異なる組織学的サブタイプは.DNAメチル化を含む異なる遺伝子発現のエピジェネティックな制御によって発症する可能性があります。 生殖細胞はほぼ完全に脱メチル化されたDNAを持ち.これが細胞複製時の変異の蓄積を助長し.生殖細胞腫瘍の成長をカナルで促進する。 生殖細胞腫瘍における高メチル化パターンは.原始生殖細胞由来の半数体および非半数体生殖細胞腫瘍に見られるパターンと一致する。
精巣癌の診断時には.ほとんどの患者さんがステージIであり.精巣の腫瘤が主な症状として現れます。 背中の痛み（後腹膜リンパ節の腫大）や.咳.吐血.痛み.頭痛などの転移性疾患の症状を訴える患者さんは珍しいことが多いようです。 陰嚢の超音波検査で低エコーの腫瘤があれば.精巣癌と診断される。 精巣生検は.陰嚢を汚染したり.腫瘍のリンパ液の流れを変える可能性があるため.実施しない方がよい。 鼠径部睾丸完全摘出術は.診断と治療の両方を兼ねています。
病理医は.免疫組織化学分析により.腫瘍の組織学的構成（様々な組織型の割合を含む）を決定し.腫瘍の大きさやリンパ管浸潤の有無などの主要な情報を得る。 正確な病期分類は不可欠であり.胸部.腹部.骨盤のCTスキャンや.ヒト絨毛性ゴナドトロピンβサブグループ（βhCG）.αフェトプロテイン（AFP）.乳酸脱水素酵素（精巣癌に特異的ではないけれど.様々な病気の指標となる）の測定によって判断する必要があります。
ステージIのセミノーマ
I期のセミノーマの患者さんの多くは.睾丸摘出術によって臨床的に解決されます。 有効な化学療法が登場するまでは.補助放射線療法が長年の標準治療であり.病気の治癒に役立つと考えられていた。 この20年の間に.放射線治療の線量や照射野は大幅に減少し.多くの場合.放射線治療は全く行われなくなりました。
今日.ほとんどの患者さんは積極的監視療法で治療されていますが.一部の患者さんでは.後腹膜リンパ節（患者さんの以前の手術が鼠径部.骨盤部.陰嚢部のいずれであったかによって.鼠径リンパ節を含むこともあります）への20Gyの照射やカルボプラチン療法の補足が行われています。 再発例では放射線治療よりも経過観察が多く（20％対4％）.最初のレジメンの選択にかかわらず長期生存率はほぼ100％であった。
最近の研究では.精巣ネットワークへの浸潤や原発巣の直径が4cmを超えると.疾患再発の危険因子となることが示されました。 I期のセミノーマ患者1822人を対象とした研究では.積極的監視期間の中央値は15.4年で.疾患再発率は19.5%.再発までの期間の中央値は13.7カ月でした。10年生存率は99.6％であった。
NCCNガイドラインによると.積極的サーベイランスには.身体検査.腫瘍マーカー値（AFPとβhCG）の測定.腹部・骨盤CT.サーベイランスの間隔：最初の2年は34ヶ月ごと.34年目は612ヶ月ごと.その後は年1回とされています。
ステージⅡの半数細胞性腫瘍
II期の小さなセミノーマ（病変が後腹膜リンパ節に限局しており.リンパ節の直径が3cm以下）の患者には.標準治療として.パラ大動脈と同側の腸骨リンパ節に3036Gyの放射線照射を行うことに変わりない。 その他の患者さんでは.ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチンの3サイクル（すなわちBEP）またはエトポシド＋シスプラチンの4サイクルの化学療法が選択されます。
放射線治療のみでは再発率が高いため.腫瘍の大きい患者さんには化学療法が第一選択となり.98％の患者さんが治癒しています。 残存腫瘤は画像で評価され.化学療法後は癒着形成がよく見られます。 外科的切除の難しさと残存精母細胞の発生率の低さから.通常は腫瘤が直径3cmを超えない場合は切除せずに経過観察することが多い。
直径3cm以上の腫瘤は精原細胞腫瘍のリスクが高く.治療終了6週間後にPET画像診断を行い.切除を進めるか経過観察をするかを判断することができます。
ステージIの非好中球性胚細胞腫瘍
非セミノーマ性胚細胞腫瘍（セミノーマを除くすべての病理型）のほとんどの症例はI期である。 睾丸摘出術後の治療法としては.active surveillance.神経温存後腹膜リンパ節郭清.アジュバントBEPの1～2サイクルなどがあり.長期治癒率99％のものがいくつかある。
リンパ管浸潤の有無により.高リスク（サーベイランス後の再発率50％）.低リスク（サーベイランス後の再発率15％）に分類されます。
Kollmannsberger氏による最近の研究では.I期の非分泌性胚細胞腫瘍患者1034人に対する積極的サーベイランスにより.初期のリスクカテゴリーにかかわらず.99％の長期治癒率が得られています。 モニタリングは.治療を遵守しているほぼすべての患者さんで実施しました。
NCCNガイドラインでは.1年目は12ヶ月ごと.2年目は2ヶ月ごと.3年目は3ヶ月ごと.4年目は4ヶ月ごと.5年目は6ヶ月ごと.その後は1年ごとの経過観察が推奨されています。
フォローアップ検査では.胸部X線検査.身体検査.腫瘍マーカー値などが行われます。 腹部CTは.1年目は34ヶ月ごと.2年目は46ヶ月ごと.34年目は612ヶ月ごと.5年目は1回.その後は12年に1回が推奨されています。
臨床センターによっては.低リスクの患者にはモニタリングを.高リスクの患者には補助的な治療を行うことを好むところもある。 745名の被験者を対象とした試験の結果から.リンパ管浸潤が見られる場合はアジュバントBEPが推奨されるが.その必要はないこと.リンパ管浸潤が見られない場合はアジュバントBEPまたは積極的な監視が推奨されるが.その必要はないことが示唆された。
積極的サーベイランス期間中にリンパ管侵襲を受けた患者の約41％が再発し.リンパ管侵襲を受けなかった患者の13.2％が再発した。BEP治療1サイクル後.リンパ管侵襲を受けた患者の再発率はわずか3.2％であったのに対し.リンパ管侵襲のない患者の再発率は1.3％でした。
著者らは.リンパ管浸潤のある患者にはBEPを1サイクル行うことで再発の可能性が低くなると結論づけたが.これらの患者には3サイクルのBEPを行うよう要請した。 また.この戦略については.病理学的な病期分類と結果の解釈が普遍的に正確ではないこと.BEP療法1サイクルの長期的なリスクが不明であることを主張し.懸念が提起されています。
別の方法として.後腹膜リンパ節郭清があり.化学療法の可能性が低く.郭清後に病変が検出されなければ腹部CTは不要である。
ステージⅡの非好中球性胚細胞腫瘍
小さなII期の非分泌性胚細胞腫瘍（後腹膜リンパ節および直径3cm未満のリンパ節に限局した病変）で.睾丸摘出後のβhCGおよびAFPの血中濃度が正常な場合.腹膜手術が通常適応となる。
後腹膜リンパ節郭清の治療は.一般的に睾丸摘出後のレベルが正常な患者に適応されるが.個別に対応する必要がある。
化学療法（BEP3サイクルまたはエトポシド＋シスプラチン4サイクル）は.II期の大型非分泌性胚細胞腫瘍およびがんマーカー値の上昇した腫瘍に適応され.治癒率は9599%です。
血清学的に完全寛解しているが.後腹膜リンパ節腫大が持続しているII期またはIII期の患者には.化学療法後に後腹膜リンパ節郭清を行うことが標準治療となります。 しかし.化学療法後に血清学的および画像学的に寛解した患者における後腹膜リンパ節郭清の役割については.議論の余地があります。
著者らは.CTで後腹膜リンパ節が正常であれば.後腹膜リンパ節郭清を提唱していない。 この方法による15年がん関連生存率は97％である。 他の研究者は.化学療法後の後腹膜リンパ節郭清を推奨しているが.それは.ある症例では.CT
CTで正常な大きさの後腹膜リンパ節を持つ患者に胚細胞腫瘍と奇形腫が発見された。 化学療法後の後腹膜リンパ節郭清を調査したメタアナリシスでは.70％の患者に壊死が.25％に奇形腫が.5％に活動性腫瘍が認められた。 複合的な再発率は.モニタリングされた患者の5％.後腹膜リンパ節再発の患者の3％と推定された。
この解析では.後腹膜リンパ節に再発した15人のうち.2人だけが病気で死亡しています。 化学療法後の後腹膜リンパ節郭清は.血清検査と画像診断で完全寛解が証明され.積極的なサーベイランスを行えば.約95％の患者で回避することができる。
ステージIIIの精巣がん
1965年のシスプラチンの発見は.精巣癌の治療に革命をもたらし.腫瘍学の歴史的なランドマークとなった。1974年にシスプラチンをビンクリスチン＋ブレオマイシンに追加したところ.5年生存率が64％と.同時期の化学療法と比較して前例のない前進を遂げた。
メモリアル・スローン・ケタリング癌センター（MSKCC）の研究者は.第III相臨床試験の優れた結果を踏まえ.低リスク患者に対する標準レジメンとして.シスプラチン＋ビンクリスチン＋ブレオマイシンをBEPに置き換え.エトポシド＋シスプラチン4サイクルの化学療法を確立しました。 低リスクの患者さんにおけるBEPの3サイクルの治療は.4サイクルの治療と同等の効果があることがわかりました。
転移性癌の低リスク患者には.標準レジメンとしてBEP3サイクルまたはエトポシド＋シスプラチン4サイクルの治療が継続されています。 低リスク患者における2つのレジメンの直接比較では.BEPの3サイクルがより有効であることが示されました（4年目の無イベント生存率はBEPの3サイクルで91％.エトポシド＋シスプラチンの4サイクルで86％）.しかしその差は有意ではありません。
化学療法後の画像異常のある残存腫瘍の管理には.泌尿器科医.胸部外科医.一般外科医.耳鼻科医が関与する専門的な手術と個別の治療が必要です。 このような患者さんは.精巣癌の管理に経験豊富な医療機関に紹介する必要があります。
1997年.国際生殖細胞癌共同研究グループは.リスク層別化システムを導入した。 このシステムは.原発巣（精巣か縦隔か）.転移巣.血清腫瘍マーカー値の変動を考慮し.リスクカテゴリーを推定します。 低リスク（治癒率）の3つのリスクカテゴリーが定義されています。
低リスク（治癒率90％以上）.中リスク（治癒率75％）.高リスク（治癒率50％）の3つのリスクグループを定義した。
低リスクの患者さんには3サイクルのBEPまたは4サイクルのエトポシド＋シスプラチンレジメンを.中高リスクの患者さんには4サイクルの3剤併用療法（通常BEPまたはエトポシド＋アイソシクロホスファミド＋シスプラチン［VIP］）が行われました。 中高リスク患者の治癒率は.BEP療法またはVIP療法の4サイクルを完了した患者の治癒率を超えることはありません。
一部の研究者は.BEP療法の1サイクル目または2サイクル目の後に.腫瘍マーカーレベルの低下率に応じて治療を強化することを提唱しています。 レトロスペクティブな解析では.この戦略により.サルベージ療法を必要とする再発が少なく.全生存率が改善することが示されています。 最近の研究では.パクリタキセル＋イソシクロホスファミド＋シスプラチンが
シスプラチン（TIP）投与により.高リスク集団において完全寛解率74％.3年後の全生存率97％を達成しました。 BEPとTIPを比較する無作為化試験が進行中です。
BEPとTIPを比較する無作為化試験は現在も進行中です。 (ClinicalTrials.gov登録番号：NCT01873326）。
病気の再発
再発した胚細胞腫瘍の治療にどのようなアプローチが最も効果的であるかは.議論のあるところです。 化学療法による初期治療後に再発した患者は.精巣癌の治療に経験豊富な医療機関に優先的に紹介されるべきで.二次治療.あるいは三次治療で治癒する可能性もある。 vip, vincristine（ビンクリスチン
+ イソシクロホスファミド + シスプラチン.TIPなどが一般的な治療法として挙げられます。
1986年.インディアナ大学の研究者たちは.再発した胚細胞腫瘍に大量化学療法が依然として有効であり.3次治療でも治癒することを発見した。1996年には.再発した胚細胞腫瘍に対する骨髄移植に代わるものとして末梢血幹細胞移植が導入された。 シスプラチンによる1次化学療法後に病勢進行した184名の患者さんに対して.高用量化学療法と末梢血幹細胞移植を行い.2次治療と3次治療.経過観察でそれぞれ70%と45%の治癒率を達成しました。
一部の患者さんでは.高用量化学療法の1サイクル目と2サイクル目に腫瘍マーカー値の上昇が見られました。 高用量化学療法の2サイクル目には.ほぼすべての患者さんで腫瘍マーカー値の減少が認められました。 このサブグループの28％の患者さんが無病期を迎えていました。 エトポシドの累積投与量は白血病のリスク上昇と関連しており.184例中3例が急性白血病を発症した。
MSKCCの研究者たちは.パクリタキセル＋イソシクロホスファミドを導入化学療法として用い.幹細胞動員を併用し.その後カルボプラチン＋エトポシドの高用量化学療法を3サイクル行い.末梢血幹細胞移植を行う高用量化学療法の効果を評価し.5年生存率52%を達成しました。
高用量化学療法による患者さんの腫瘍マーカー値の減少効果は満足のいくものでした。 無増悪生存率.全生存率ともに良好であり.腫瘍マーカーの値が満足に低下しない場合でも治癒的な転帰を得ることができました。
サルベージ療法における高用量化学療法と標準化学療法の役割を区別するために計画された2つの前向き第III相臨床試験では.さまざまな結果が示されました。 VIPを4サイクル.または3サイクル投与後.高用量カルボプラチン＋エトポシド＋シクロホスファミドを1サイクル投与するランダム化比較では.両群間に生存率の有意差は認められませんでした。
2つ目の試験では.VIP1サイクルと高用量カルボプラチン＋エトポシド3サイクルの併用療法（A群）とVIP3サイクルと高用量化学療法1サイクルの併用療法（B群）の効果が比較されました。 B群の死亡率が高かったため.216名の被験者が登録された時点で試験は終了した。
1年生存率はA群80％.B群61％.治療関連死亡率はそれぞれ4％.16％であり.高用量化学療法のサイクルが長いほど有効であることが示されました。 最新の5年全生存率はA群49％.B群39％であり.引き続き多サイクル化学療法レジメンを支持しています。
どの患者に標準的なサルベージ化学療法を行い.どの患者に大量化学療法と末梢血幹細胞移植を行うべきかを決定する必要があり.患者選択が現在の臨床的課題となっています。 再発した患者さんは.さまざまなリスクカテゴリーに分類されます。
1500人を対象とした研究では.高用量化学療法は.最も予後不良の患者群を含む高リスク群においてより有効であると考えられ.標準用量サルベージ療法による治癒率3％に対して.高用量化学療法による治療は27％でありました。
他の研究では.原発性縦隔非好中球性胚細胞腫瘍を含む高リスク群が.標準用量レジメンではほとんど達成されないのに対し.高用量化学療法で治癒することが示されている。
高用量化学療法をほとんどの患者の二次治療として提唱する医師もいれば.イソシクロホスファミド化学療法後または標準サルベージ化学療法2ライン後に再発した患者と定義して.高リスクの患者のみに高用量化学療法を推奨する医師もいる。
現在進行中のTIGER試験は.生殖細胞腫瘍に対する初回サルベージ化学療法に関する無作為化第III相臨床試験で.標準的なサルベージ化学療法を比較するように設計されています。
この第III相試験の目的は.再発した患者さんを対象に.標準化学療法と高用量化学療法の効果を比較することです。 この試験では.患者さんはTIPを4サイクル.またはイソシクロホスファミド＋パクリタキセルを2サイクル.その後カルボプラチン＋エトポシドの高用量化学療法を3サイクル受けるよう無作為に選択されます。
患者生存率
精巣癌と診断されてもほとんどの患者は生き延びるが.臨床医は長期的な治療リスクを減らし.不必要な罹患や早期死亡を抑えるように注意しなければならない。Walravenらが画像診断と二次癌の関連を調べた2500例では.結果として二次癌のリスクは増加しなかったと報告されている。
しかし.この研究の追跡期間の中央値は11年であり.新たな二次腫瘍を観察するには不十分であった。 放射線治療は.二次がんの危険因子として示唆されています。 また.腎臓.甲状腺.膀胱.胃.膵臓の腫瘍や.リンパ腫.白血病の危険因子として化学療法が特定されている研究結果もあります。
また.精巣癌の生存者は.遠隔再発（治癒から2年後の再発）.メタボリックシンドローム.心血管疾患.不妊.神経毒性.腎毒性.肺毒性.レイノー現象.精神障害.性腺機能低下.疲労.うつ.骨粗鬆症のリスクを有しています。 後腹膜リンパ節郭清後の男性患者に逆行性射精が起こることがあります。
現在までに.精巣がん生存者における白金製剤ベースの化学療法に対する長期毒性および遺伝的感受性を理解するための最も包括的な研究であると言えます。
結論
ほとんどの精巣がんは治癒可能で.10年以上の生存が期待されていますが.世界中で毎年何千人もの男性が精巣がんで亡くなっており.多くの臨床的課題が残されています。 進行性精巣がんに対する主な治療法は.依然として細胞毒性化学療法である。 分子標的治療の初期の試みは.残念な結果に終わっています。
一方.世界中の研究者が地域を越えて臨床試験で協力し.研究成果を共有し.未解決の問題を探求し続けています。 このようなコラボレーション精神が.男性の精巣がんを治すという素晴らしい進歩をもたらしたのです。