<乳児血管腫（IH）は乳幼児に最もよくみられる良性腫瘍であり.白人の小児における発生率は最大10％.男女比は1：3である。 未熟児または低出生体重児の新生児における発生率は22％～30％と高い。 生後6ヵ月間は新生血管の急速な増殖が特徴的である。 その後.特徴的な自然退行期が続き.最長で5～6年間続く。 最後に約10年間続く回復期があり.これは血管組織が線維脂肪組織に徐々に置き換わっていくことを特徴とする。 血管腫は自然退縮が特徴であるが.治療の必要性については議論がある。 しかしながら.最近の文献によると.実際には血管腫患者の50％近くが成人期になっても毛細血管の拡張.瘢痕形成.残存線維脂肪組織および上皮萎縮などの美容的後遺症を引きずっている。 重篤な合併症を伴うごく少数の急速に増殖する血管腫は.重篤な機能障害や生命を脅かす状態に至ることさえある。 中国口腔医学会口腔顎顔面外科委員会血管疾患グループの血管腫および血管奇形の診断と治療に関する2005年ガイドラインによると.以下の場合には直ちに積極的な治療を行うべきである：1）IHが急速に増殖し.口腔や顔面などの重要な部位に発生し.生命または重要な臓器機能を脅かしている；2）IHが出血.感染または潰瘍形成を伴っている；3）IHが血小板減少症を伴っている。 Kasabach-Merritt症候群。 現在.血管腫の主な治療法は薬物療法.レーザー療法.手術である。 しかし.合併症の大きい重症のIH症例では.薬物療法が最も効果的で迅速であることは間違いない。 この総説では.IH治療の分野で一般的に使用されている薬剤とその作用機序を紹介し.今後のIH治療のさらなる合理化の参考とする。 1.グルココルチコイド療法 グルココルチコイドは1960年代から重症IHの治療薬として選択されてきた。 うっ血性心不全を伴う血管腫.血小板減少症.視覚や呼吸などの重要な機能に影響を及ぼす血管腫.奇形が生じやすい解剖学的領域に位置する病変はすべて.経口ホルモン療法の適応である。 あるレトロスペクティブ研究によると.グルココルチコイドによる治療中.IHの小児の3分の1は病変が著明に退縮し.別の3分の1は病変が進行せず安定しており.最後の3分の1はグルココルチコイド治療に感受性がなかった。 経口グルココルチコイド治療には2種類ある。 1つ目は.高用量プレドニゾンの全身経口投与で.通常2〜4mg/kg/日を1日1回午前中に経口投与する。 2週間以内にIHの増大が止まるか小さくなるようであれば.同じ用量を続け.効果がなければ5mg/kg/日に増量し.2週間後に再度効果を評価する。 投与を中止するまで.最初の6～8週間は徐々に減量する。 グルココルチコイド投与のもう一つの方法は.IHの局所的な病巣内注射である。 最もよく使われるのはトレチノインとベタメタゾンである。グルココルチコステロイドの体への副作用を軽減するために.通常はトレチノイン20mgとベタメタゾン3mgを最大量として使用する。 トレチノインとベタメタゾンの混合注射は.薬物動態学的な原則によれば.通常.最初の注射から4～6週間の間隔をおいて再度注射し.IHの急速な進展を効果的に抑制するためには.通常3～4回の注射が必要です。 いくつかの研究によると.病変の大きさが異なるIHでは.グルココルチコイド外用薬の治療効果に差があり.IH患者の約30％はグルココルチコイドの減量中に病変がさらに拡大する傾向があり.再治療が必要であることが示されている。 全体として.IHではグルココルチコステロイドの局所注射が60％以上有効である。 グルココルチコステロイドの短期全身投与でも.高用量の治療のために多くの一般的な副作用がある。 睡眠障害.興奮性亢進.求心性肥満.副腎皮質抑制.成長遅延などである。 IHに対する全身性のグルココルチコイド療法と比較すると.グルココルチコイドの局所注射は全身性の副作用を引き起こす可能性がかなり低い。 しかし.グルココルチコイドを眼窩周囲のIHに局所注射する場合.網膜動脈閉塞のリスクがあることに注意することが重要である。 グルココルチコイドは主にIH血管内皮細胞の急速なアポトーシスを促進することによってIHの治療に有効であるが.このアポトーシスはミトコンドリアのチトクロムゲノムのアップレギュレーションによって達成される可能性を示唆する研究もある。 最近.グルココルチコイドは脂肪化の阻害因子である前脂肪細胞レセプターを阻害することによって血管内皮細胞の分化を誘導し.IHの病変を徐々に脂肪に置き換えることができることが示された。 グルココルチコイドはまた.ペルオキシダーゼ活性レセプターを誘導することによって.間葉系組織細胞の脂肪細胞への転換を誘導するためにも使用できる。 もちろん.これらのメカニズムがより明確に定義されれば.グルココルチコイドによるIHの個別化治療がさらに発展するだろう。 2.インターフェロンによる治療 インターフェロンは.IHの治療に使用される以前は.主に免疫不全患者の抗ウイルス療法に使用されていた。 IHの治療にも使用されるようになり.20年近くIH治療の第二選択薬となっている。 インターフェロンには.インターフェロン-2αとインターフェロン-2βの2種類があり.インターフェロン-2αはIH治療に用いられる主薬である。 インターフェロン-2αは.体表面積1平方メートルあたり100万Uを1日1回皮下投与することから開始し.その後.体表面積1平方メートルあたり300万Uまで増量して1日1回皮下投与することを6～12ヵ月間続けるのが一般的である。 グルココルチコイド療法が無効なIHの小児に対するインターフェロン-2αの使用は90％以上有効であるが.早産で生まれたIHの小児の多くでは.インターフェロン-2αの中止後に病変の一部が再発するため.再治療が必要となる。 インターフェロン-2αは.体表面積1平方メートルあたり300万Uを最初の1週間は1日1回.その後は1週間に1回.平均6～8週間皮内注射することもできる。 利点は.治療期間が短く.合併症が少ないことである。 インターフェロン治療の副作用には.発熱.インフルエンザ様症状.胃腸反応.発疹.一過性の肝酵素上昇などがある。 これらの副作用はすべて.投与を中止すれば可逆的である。インターフェロン治療の最も重篤な副作用は.主に中枢神経皮質における神経毒性であり.最も重篤な合併症は.インターフェロン-2αを中止した後でも起こる不可逆的な痙性両手足麻痺である。 しかし.神経毒性の副作用は治療経過の後半に発生する傾向があることが観察されており.神経毒性の発生は薬剤の最大投与量よりもむしろ治療期間に関連している可能性がある。 したがって.IHの治療におけるインターフェロンの使用は第二選択薬に限定すべきであり.副作用の早期発見を可能にするために.治療期間中に神経学的検査と肝機能検査を定期的に実施しなければならない。 もう一つの薬剤であるイミキモドは.近年.表在性のIHの治療に外用され.良好な結果を得ている。 イミキモドクリームは.1997年に外性器疣贅の治療薬として米国FDAによって承認された最初の局所免疫調節薬である。 幼児血管腫の治療に対するイミキモドの使用は.2002年にMartinezによって初めて報告された。 この研究によると.イミキモドは主にインターフェロン誘導剤として作用する。 in vitroの実験では.インターフェロン-2αは血管内皮細胞の遊走を阻害することによって血管腫腫瘍の増殖を抑制することが判明した。 インターフェロンはグルココルチコイド療法が無効な重症のIHの治療には有効であるが.予測不可能な副作用の可能性があるため.IHの治療では第二選択薬に分類されるに過ぎない。 3.抗腫瘍薬 現在.IHの治療に使用されている主な抗腫瘍薬はピニヤマイシンとビンクリスチンである。 ビンクリスチンの主な機序は細胞核の有糸分裂を阻害することであり.様々な悪性腫瘍に対する化学療法で一般的に使用されている。 IHに対するビンクリスチンの投与量は.体表面積1平方メートル当たり0.05mg～0.75mgで.2～3週間に1回静脈内投与し.3～4回連続投与できる。 ビンクリスチンの主な副作用は神経毒性で.一部の患者では深部腱反射の減弱や消失.麻痺性腸閉塞.骨痛がみられることがある。 乳幼児や小児は成人よりもビンクリスチンの神経毒性に耐性があるため.乳幼児や小児に神経毒性が発生しても目立たないことに注意することが重要です。 さらに.あまり一般的でない副作用として.脱毛.発熱.発疹があります。 ビンクリスチンには局所組織刺激作用があり.薬剤が漏出しないようにしないと局所壊死を起こす可能性がある。 このような副作用を考慮すると.IHの小児にビンクリスチンを投与する際には.小児腫瘍専門医の診察.定期的な神経学的検査.全血検査を受けることが必要である。 ビンクリスチンは核分裂を阻害することによって血管内皮細胞の増殖を抑制することができるが.これは主に細胞分裂中期におけるフィラメント性チューブリンの重合を阻害することによって実施され.最終的には血管内皮細胞のアポトーシスにつながる。 実験モデルでは.少量のビンクリスチンが血管新生を阻害することが示されており.ビンクリスチンがIHの治療において最終的なアポトーシス経路の誘導に関与している可能性が示唆されている。 IH治療のための第二の抗腫瘍薬はピン陽マイシンである。 ピン陽マイシンは放線菌の培養物から単離された抗腫瘍薬である。 主な薬理学的メカニズムは.DNAの結合を阻害し.DNAを破壊することであり.さらにDNAの一本鎖を切断し.DNAの鋳型を破壊し.DNAの複製を阻止する。 ピングヤンマイシンの腫瘍内注射は.特に経口ホルモン療法で効果が乏しく.IHが寛解状態にある患者に使用することができ.全体的な効率は最大90％である。 局所注射は主に小さくて限定された病変に適応され.経口ホルモン療法と同様の効果があるが.経口ホルモン療法に伴う全身性の副作用を軽減することができる。 ピン陽マイシンの腫瘍内注射は.小～中サイズの血管腫の治療に適応がある。 一般に.直径1.5cm以下のIHは1回の注射で治癒するが.それ以上の腫瘍や多発性病変の場合は.3～5回の注射で腫瘍が著明に縮小し.注射後7～30日で効果が現れる。 ピン陽マイシンの副作用には.発熱.胃腸反応.色素沈着や角化肥厚などの皮膚反応.脱毛.四肢の知覚障害などがある。 化学性肺炎や肺線維症を起こす可能性は低いが.使用中は肺の状態を確認し.肺炎のような変化が現れた場合は使用を中止するなど注意が必要である。 プロプラノロールは.小児の閉塞性肥大型心筋症の治療において.重症IHの増殖を抑制し.退縮を促進する効果が認められている。 プロプラノロールは非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬であり.経口プロプラノロールはグルココルチコイドよりはるかに副作用が少なく.増殖性IHの治療に安全かつ有効であり.一部の医師が選択する薬剤となっている。 近い将来.重症IH治療の第一選択薬になるかもしれない。 プロプラノロールは血管成長因子を低下させ.メタロプロテアーゼの発現を減少させ.血管内皮細胞のアポトーシスを誘導することが分かっている。 しかし.IHの具体的な作用機序と治療法についてはさらに研究が必要である。 ほとんどの医師は.プロプラノロールはIHの治療に次のような治療で使用できると考えている：2〜3mg/kg/d.すべて2〜3回に分けて経口投与する。 通常.治療開始後24時間は病院でバイタルサイン.特に血圧.心拍数.呼吸数.血糖値をモニターするのが最善である。 治療期間は2～8ヵ月に及ぶ。 しかし.最近の研究によると.IHのほとんどの小児はプロプラノロール1～1.5mg/kg/日の少量投与で良好にコントロールできるが.IHの女性では2mg/kg/日までのプロプラノロール投与が必要になることがある [34] 。 内服薬に加えて.0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液から作られたゲルも.IHの治療に外用され.一定の成功を収めている。 β遮断薬は.心血管疾患を有する小児に長期に広く使用され.良好な安全性プロファイルを示しているが.IHを有する多くの未熟児への長期使用には注意が必要である。 プロプラノロールの潜在的な副作用には.気管支痙攣（特に気道反応性疾患のある患者）.うっ血性心不全.抑うつ.吐き気.嘔吐.腹部けいれん.睡眠障害.徐脈.低血圧.低血糖（特に普段から低血圧や低血糖のある人）がある。 グルココルチコイドによる治療歴のあるIHの小児の中には.低血糖のリスクを高める副腎抑制が残存している場合がある。 血管壁におけるアンジオテンシン受容体の密度は.正常皮膚血管よりもIHの皮膚病変の方が高いことが判明している。 一方.血管β遮断薬はレニン活性を阻害し.レニン活性の低下はアンジオテンシンレベルを低下させる。 アンジオテンシンレベルの低下は血管内皮細胞の増殖を抑制し.そのアポトーシスを促進すると推察できる。 もちろん.この仮説はさらなる研究によって確認される必要がある。 結論として.IHは乳幼児および小児に最もよくみられる腫瘍であり.現代医学の進歩に伴い.IHの予後および治療成績はさらに改善されるであろう。 IHの大部分は頭部と顔面に発生するため.顔面に発生したIHが心理的に与える影響.特に美観を損なう場合は.このグループの小児に対する積極的な治療を支持する。 IHに対する薬理学的治療の有効性は十分に確立されているが.IHに対する薬理学的治療の前向き研究はほとんど行われていない。 したがって.これらの治療には.厳密な適応と治療後の綿密な経過観察が必要であり.さらに患者の家族に疾患と薬物の特徴を知らせる必要がある。 IHの場合.治療が必要であれば.病変が進行して小児に悪影響を及ぼすまで待ってから治療を開始するのではなく.病変の進展の早い段階で経験豊富な医師による専門的な診察を受け.治療方針を決定すべきである。