不整合リンパ腫は.少なくとも2つの異なる解剖学的部位に認められる2つの異なる組織型の共存と定義され.多くの場合.末梢リンパ節検査で積極的なリンパ腫と不活性骨髄の所見が認められます。 かつては.低悪性度リンパ腫の診断は組織学的所見のみによるものがほとんどでしたが.現在ではフローサイトメトリーや分子生物学に基づいて診断することも可能になっています。 低悪性度リンパ腫は希少であるため.その発生率.臨床病期.治療方針についてコンセンサスが得られていません。 本稿では.低悪性度リンパ腫に関する最新の文献をレビューし.予後と治療戦略について考察する。
はじめに
骨髄への浸潤は不活性型B細胞リンパ腫の主な診断基準であり.ほとんどの研究で報告されているように.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の約10-15％にも認められ.しばしば臨床予後の不良を予測させます。 骨髄転移を伴うリンパ腫の場合.末梢リンパ節の所見は骨髄の所見と一致することがほとんどですが.組織学的に所見が一致しない症例もあります。
低悪性度リンパ腫は.通常.異なる解剖学的部位で検出される異なる組織型のリンパ腫を指す複合リンパ腫.および通常.同じリンパ節で検出される2つ以上の明確な組織型のリンパ腫を指す形質転換リンパ腫と区別する必要があり.通常.病気のプロセスの中で不活性リンパ腫が積極的リンパ腫に変化することを指すことに注意することが重要である。 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で最もよく見られる。
非整合型リンパ腫の診断
組織学的所見に基づく低悪性度リンパ腫の診断は.標準化された基準がないため困難である。 細胞形態学が診断の主な基礎となる一方で.腫瘍細胞の免疫表現型と分子生物学が大きな助けとなることがあります。 近年.免疫組織化学.フローサイトメトリー.PCRなどのB細胞クローナリティ検出技術の発達により.低悪性度リンパ腫の診断は比較的容易になってきています。
研究者らは.ゲノム解析技術を駆使して.骨髄の患部サンプルは7番染色体ポリソミーや6q染色体欠失の可能性が低く.明確な遺伝子配列を持っていることを発見しました。
骨髄の侵襲が一定でないサンプル数が少ないため.骨髄の侵襲がないサンプルとの分子生物学的な差異を比較することは現在のところ不可能である。 不整合リンパ腫のクローナリティ解析については.3分の2の症例がクローン関連であり.その一部は良性のプールリンパ節.一部は骨髄生検で不整合不活性病変が見つかり.おそらく初期の不活性病変が攻撃性に転換したため.残りの3分の1は異なるタイプのクローンを示したという知見があり.不整合骨髄病変は過大評価の恐れがある（図1の通り）とされています。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のリンパ節所見の場合.骨髄への浸潤は組織学的に一貫した大細胞型B細胞浸潤または一貫した小細胞型B細胞浸潤として現れ.後者は骨髄検査で不活性B細胞リンパ腫が示唆されることがある。 一方.組織学的に一貫性のない骨髄病変は.分子生物学と比較して.ノードでびまん性大B細胞リンパ腫とクローン関連またはクローン非関連を示す場合があります。
不整合リンパ腫の予後について
骨髄に一貫して病変があるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の全生存率は.骨髄に一貫して病変がない場合より悪いことが分かっています。 また.骨髄に大きな大型B細胞浸潤があることから.全生存率の低さが示唆されています。
低悪性度骨髄腫の初期治療後の再発の問題については議論がある。 非干渉性骨髄組織の13サンプルを含む小規模な研究では.7人の患者が再発を起こし.そのうちの6人は診断から2年以内に発症し.すべての再発は原始大細胞リンパ腫のタイプで不活性骨髄疾患の再発ではありませんでした。
一方.他の症例では.晩期再発の割合が高く.半数以上が診断から2年後に発症し.再発した10例のうち7例は組織学的に不活性な病変であったと.逆の結果が報告されています。 リツキシマブ療法が登場する以前は.診断後の不整脈の再発率や.再発後のクローン型が侵攻型か不活性型かを判断することは困難であった。
一方.リツキシマブ療法が登場してからは.再発病型の多くは侵攻性大細胞型B細胞リンパ腫であり.診断から2年以内に再発することが多いことが判明しました。
リツキシマブ.シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.プレドニゾン（R-CHOP療法）を受けたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の最近のレトロスペクティブ解析では.骨髄への転移が認められる患者は骨髄への転移が認められない患者に比べ.全生存期間および無増悪生存期間が短いこと.骨髄への転移が認められない患者は.骨髄転移のない患者と比べて無増悪生存期間が短いことが明らかになりました.しかし 全生存期間も同様であった。
同様に.R-CHOP で治療したびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 133 例を含む研究では.一貫性のある骨髄浸潤は.全生存期間および無増悪生存期間の短縮に関連することが示されました。 したがって.一貫性のない骨髄への浸潤は.全生存期間や無増悪生存期間の独立した予後指標とはならない。
不活性B細胞リンパ腫における一貫性のない骨髄の病変
現在の症例報告統計に基づくと.不活性リンパ腫では一貫性のない骨髄病変は一般にまれで.濾胞性リンパ腫が主に報告されており.骨髄生検の大半はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で.病変を示唆する可能性がある。
非侵襲的PETイメージングの臨床的役割
現在.多くの研究により.フルオロデオキシグルコースポジトロンイメージング（FDG-PET）は.侵攻性非ホジキンリンパ腫の骨髄転移の予測に高い感度を示し.濾胞性リンパ腫の骨髄転移の予測には低い感度を示すことが示唆されています。
最近更新されたガイドラインでは.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のほとんどのルーチンステージにおいて.PET-CTで骨髄への転移が陰性であれば.ルーチンの骨髄生検は必要ないことが推奨されています。 しかし.骨髄に不整脈のあるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫では.骨髄不活性リンパ腫のFDG-PET活性は低く.不整脈を正確に検出することはできません。 したがって.不整合が疑われる特定の症例では.PET-CT検査が陰性であっても.ヘマトクリットが認められれば骨髄生検が必要となる。 詳しい診断の流れは図2をご覧ください。
低悪性度リンパ腫の治療戦略
骨髄にインコヒーレントな不活性リンパ節転移を有するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫や骨髄にインコヒーレントな侵襲性リンパ節転移を有する不活性リンパ節リンパ腫の治療方針に関する無作為化対照試験や前向き研究はない。
一般に.骨髄に一貫性のない不活性リンパ腫を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の多くは.R-CHOPなどのアントラサイクリン系レジメンで治療することが多く.積極的な化学療法を受けても不活性骨髄腫が臨床予後に影響を与えることはありません。
不活性リンパ節リンパ腫および骨髄生検で一貫性のない進行性リンパ腫の患者には.アントラサイクリン系レジメンが使用可能ですが.実施された研究は少なくなっています。 初回寛解期以降の自家幹細胞移植によるトランスフォームド・リンパ腫の治療方針が確立されていないため.低悪性度疾患に対する自家幹細胞移植の有効性は現時点では評価できない。
骨髄に一貫した病変を有するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と新たに診断された患者は.中枢神経系への転移や再発のリスクがあることが以前に報告されており.したがってこの患者群では.リンパ腫病変の有無や中枢神経系に直接働きかける予防治療の有効性を評価するために定期的に脳脊髄液の検査が必要となります。 一方.骨髄に不定形の不活性病変を有するびまん性節内大B細胞リンパ腫の患者は.CNS病変や再発のリスクがないため.脳脊髄液の定期検査は必要ない。
要約すると
一貫性のある骨髄浸潤を有するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は.骨髄非浸潤に比べて臨床予後および全生存率が悪いことを予測するが.一貫性のない不活性型B細胞リンパ腫の骨髄浸潤を有するびまん性大細胞型リンパ腫の新規診断は臨床予後に大きな負の影響を与えることはないと考えられる。
FDG-PETは.一貫した骨髄系病変を有するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の診断に明らかに有用であるが.一貫性のない骨髄系病変の検出にはそれほど感度が高くない。 利用可能な限られた免疫グロブリン遺伝子組換え研究に基づいて.不一致リンパ腫の大部分はクローン関連である。 今後の研究では.この不整合の分子生物学的メカニズムに焦点を当て.最適な治療法を順次探っていく予定です。