ソルボンヌ大学のRonco教授とDebiec教授はこのほど.膜性腎症の研究と治療における新たな展開について.過去13年間の膜性腎症（MN）の病態.診断.治療における新たな展開をまとめたレビューをThe
Lancet誌に発表しました。
この論文は.私たちの仲間が一緒に勉強できるように.レビューの中でより臨床に関連する部分をまとめたものです。
年齢.民族を問わず発症しますが.女性よりも男性に多く（性比＝2：1）.30～50歳代に発症のピークがあります。
若い女性のMNでは.ループスの可能性が強く疑われます。
MNは小児では珍しく（小児の腎生検の5％未満）.B型肝炎に関連することが多く.自己免疫疾患や甲状腺疾患に関連することはあまりありません。
MN患者の50％に顕微鏡的血尿が見られるが.大量の血尿や赤血球尿細管現象はまれである。
急性腎障害はまれで.過度の利尿による血液量減少.急性両側性深部静脈血栓症.薬剤性間質性腎炎.重積性半月体形成性糸球体腎炎が原因となる場合があります。
発症から2年以内に約40％の症例で自然治癒することが多い。
自然寛解の予測因子としては.ベースライン時の蛋白尿レベルが8g/d未満.女性年齢が50歳未満.来院時の腎機能が良好であることなどが挙げられる。
MNは.原発性糸球体腎炎における末期腎不全（ESRD）の原因の第2位または第3位を占めているのが現状です。
次の段階は.毛細血管壁の均一な肥厚が特徴である。
糸球体基底膜の間に沈着した初期の反射はスパイクと呼ばれています。
病気が進行すると.糸球体基底膜に融合し.あたかも免疫沈着物が吸収されたように見える。
さらに進行すると.間質性線維症や糸球体硬化症が進行します。
C1qの存在は.特にSLEとの関連で二次的なMNを示唆している。
さらに.生検検体はPLA2R抗原とIgGサブタイプの染色を定期的に行う必要がある。
特発性MNではIgG4が優勢であり.二次性MNではIgG1およびIgG2亜型が優勢である。
上皮下の免疫複合体が糸球体基底膜に囲まれている程度によって病期を分類することができる。
中性エンドペプチダーゼ関連自己免疫性糸球体症は.母子不適合による新しい臓器特異的疾患であり.この疾患はまれではあったが.その病態の解析により.ポドサイト抗原がヒトのMNを引き起こすという考え方の証拠が得られ.後の成人MNにおけるPLA2Rの関与が明らかになる基礎が作られたと言える。
2009年から2014年にかけて.ヒト糸球体マイクロダイセクション.メタボロミクス技術.ハイスループット技術などの方法を用いて.2つのポドサイトタンパク質が同定されました。
第二の自己抗原はTHSD7Aであり.このタンパク質に対する自己抗体は.PLA2Rが陰性の特発性MN患者の5〜10％の循環血中に検出された。
PLA2RとTHSD7Aは正常ヒト糸球体にも検出され.両抗原は上皮下堆積物にIgG4と共局在していた。
この2つの抗原を認識する自己抗体は.主にIgG4サブタイプである。
興味深いことに.特発性MN患者はPLA2RまたはTHSD7Aに対して自己免疫反応を示すが.両抗原に対しては示さない。
このことから.PLA2R関連MNとTHSD7A関連MNは別の分子機構であり.これらの抗原が特発性MNの主要な標的であることが示唆された。
カチオン化ウシ血清アルブミン（BSA）は.5歳未満の小児で血清中の抗BSA抗体価（IgG1およびIgG4）が高く.主要な抗原として同定されています。
BSAが牛乳製品への早期曝露による共通の食事性抗原であるとすれば.他の食事性抗原や環境性抗原も同様のメカニズムで疾病に寄与している可能性がある。
また.ライソゾーム貯蔵病の治療で酵素欠乏症の補充療法として使用される酵素.例えばB型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスが二次的なMNに関与している可能性もあります。
ゲノムワイド関連研究（GWAS）により.白人ヨーロッパ人における6p21
HLA-DQA1および2q24PLA2R1遺伝子座と特発性MNとの高い相関が報告された。
9つの論文を含み.合計2212人の患者を対象とした15の研究を含む2014年のメタ分析では.抗PLA2R抗体の特異度は99%（95%
CI
96-100）.感度は78%（95%
CI
66-87）であった。
抗PLA2R抗体は.他の腎臓疾患や自己免疫疾患.健常者では見つかりませんでした。
二次性MNでは.B型肝炎ウイルス複製と活動性結節疾患に関連した抗PLA2R抗体の発現率が上昇しており.免疫異常を伴うこれら2つの疾患がPLA2Rに対する免疫反応を誘導または増強している可能性が示唆される。
PLA2Rとの親和性が高いため血液中の抗体が速やかにクリアランスされること.免疫寛解.発症から時間が経ってからの腎生検など.いくつかの説がある。
免疫複合体中の抗原の検出により.PLA2R関連のMNを遡及的に研究することが可能になった。
一方.患者によっては.循環血中抗PLA2R抗体と沈殿物中のPLA2Rが相関しないため.これらの抗体は病原性を持たない可能性が示唆される。
また.免疫複合体中のPLA2R抗原の検出は.PLA2Rが通常IgG4ベースの沈着物と関連している原発性MNの診断に重要な手がかりとなる。
しかし.免疫複合体中のPLA2Rの存在は.通常.B型肝炎ウイルス感染が複製され.結節性疾患が活発な患者において報告されるものである。
抗体値は.自然寛解や治療による寛解では検出されず.病気が再発すると再び現れるか.上昇します。
また.抗体価が高いと自然寛解や免疫抑制による寛解のリスクが低下し.ネフローゼ症候群やネフローゼ症候群でない患者さんの腎機能悪化のリスクが高まることから.抗体価は予後を予測することができます。
免疫抑制療法を開始してから寛解するまでの期間は.抗体価の高い患者さんで有意に長くなっていました。
重症ネフローゼ症候群に対してリツキシマブを投与された患者132名を対象とした共同研究では.81名が抗PLA2R抗体陽性であり.5つの重要な所見が確認されました。
第二に.多因子解析において.6ヵ月後の抗体の完全寛解は.腎機能の寛解と強く独立して関連していたことです。
第三に.完全寛解は抗体が完全に消失する前に起こる傾向があった。
第四に.抗体価の低下は.尿中タンパク排泄量の低下より約10ヶ月早く起こっている。
第五に.腎臓病が再発する前に抗体の再上昇や上昇が起こること。
免疫寛解から腎寛解まで数ヶ月という時間の経過は.沈着物のリモデリングと糸球体毛細血管壁の回復によって説明できるかもしれません。
免疫抑制を中止して5年後.抗PLA2R抗体が消失した患者の58％は再発しなかったが.治療終了時に抗体が残存していた患者では再発する傾向があった。
結論として.抗PLA2R抗体の有無は免疫抑制療法への反応性を予測できないが.免疫寛解はPLA2R関連MN患者における臨床的寛解の強い予測因子であることがわかった。
まず.力価の低い患者を.力価の高い患者や低い患者よりも早く治療すべきなのでしょうか？
次に.3〜6ヶ月経っても抗体価が高い場合.免疫抑制療法を開始すべきでしょうか？
最後に.抗体価が再上昇した場合.治療を継続すべきでしょうか？
免疫抑制療法開始後6ヶ月間は.毎月抗体価を検査する必要があります。
これらの所見とモノクローナルIgG3κ沈着を伴う非典型的なMN再発は.抗PLA2R抗体の病原的役割を支持するものである。
移植後にIgG4型抗PLA2R抗体価が低下しない場合.再発のリスクが高まるようです。
ab
initio
MN（おそらく自己免疫疾患）では.血清中の抗PLA2R抗体および沈殿物中のPLA2R抗原の検査は.ほとんど陰性である。
まず.抗PLA2R抗体価は.免疫抑制療法の対象患者を選択する上で重要な役割を担っており.個別化治療の第一歩となるものです。
第二に.非特異的な免疫抑制療法を.より特異的で毒性の低い療法に置き換えたり.併用したりすることである。
持続性ネフローゼ症候群の患者さんの1/3は治療が効きませんが.抗CD20抗体（リツキシマブ）はこの正しい方向への前進であると言えます。
いわゆるネフリック抗原エピトープの分子構造に関する知見が深まり.研究者は抗体減弱のためのデコイとして使用する非ペプチド性受容体拮抗薬の設計が可能になった。
第三に.臨床医は.たとえ免疫反応が反応する患者において免疫反応が急速に進んだとしても.抗体が完全に減少するまでポドサイトの完全な活性化と損傷が続くことを常に念頭に置いておく必要がある。
この分野の研究を強化する必要がある。
これらのバイオマーカーは.腎臓内科医が今後.膜性腎症の臨床試験を計画する際に必要不可欠なものです。