リウマチ性疾患は主に妊娠可能な年齢の女性が罹患するため.妊娠はリウマチ性疾患の管理において避けて通れない問題である。炎症性関節炎に加えて.活動性の高いリウマチ性疾患の患者さんの多くは.妊娠によって疾患が悪化し.子癇前症や胎児の有害事象などの重篤な産科的合併症の発生率が高まります。したがって.妊娠前にリウマチ性疾患が十分にコントロールされていることを確認することが極めて重要です。また.リウマチ性免疫疾患の治療に必要な多くの抗炎症薬や免疫抑制剤は.不妊症や胎児への有害な転帰を引き起こす可能性がある。本稿では.リウマチ性疾患における妊娠に関連する併存疾患と.妊娠・授乳期における薬剤の安全使用について概説する。
リウマチ性免疫疾患に対する妊娠の影響
全身性エリテマトーデス
議論の余地はありますが.一般的には全身性エリテマトーデス（SLE）患者の約50％が妊娠中に病気の再発や増悪を起こし.これは妊娠中のすべての段階と産後3ヶ月の間に起こりうるといわれています。妊娠中のSEL再発のリスクは.SLEの再発.腎臓病.妊娠前6ヶ月以内に活動性のSLEがある患者で著しく増加するといわれています。さらに.多くの患者が治療薬の中止と関連して.妊娠中に再発します。ほとんどの再発は軽度で.皮膚症状や関節炎が最も多く.低用量のホルモン剤とヒドロキシクロロキンやアザチオプリンなどの弱い免疫抑制剤でコントロールすることが可能です。10％から40％の患者さんに血小板減少症が併発します。重症の活動性SLEは患者の15％〜30％を占め.主に腎臓と中枢神経系の病変がみられます。複合高血圧はSLE患者の妊娠における産科的有害事象の発生を増加させる重要な原因となっています。肺高血圧症を合併している場合.妊娠中の死亡率は50％にもなり.深刻に受け止める必要があります。
抗リン脂質症候群
妊娠そのものと抗リン脂質抗体により.さまざまな動脈・静脈血栓症のリスクが高まり.抗リン脂質症候群（APS）の患者さんは低用量アスピリンの内服や.ヘパリンによる抗凝固療法が必要となります。
APSの患者さんは特に子癇前症になりやすく.しばしば重篤な症状を呈します。例えば.妊娠20週目に発作を起こしたり.子癇前症を再発することがあります。原因としては.多胎盤血栓症.胎盤梗塞.子宮脾臓機能不全などが関連している可能性があります。子癇前症の軽症例は.安静と降圧療法で治る場合もありますが.持続する場合や子癇を伴う場合は.速やかに妊娠を中止すべきです。APS患者は.溶血.肝酵素上昇.血小板減少症候群も通常より高く.より重症で通常はホルモン療法.あるいは妊娠中止を必要とし.血漿交換で救済されることもあります。
全身性血管炎
SLEと同様に.妊娠中の母体や乳児の死亡率は病気が活発なときに高くなるので.子癇前症と腎血管炎の活動性を区別することが重要です。また.妊娠は白内障の患者さんの血栓症のリスクを高める可能性があります。
全身性硬化症
妊娠時に安定していた全身性硬化症（SSc）患者は.通常.妊娠中に悪化することはありませんが.産後に病気が進行することがあります。
産後に病状が進行することがある。妊娠中のSScの臨床症状は.胃食道逆流や労作性呼吸困難など.通常の妊娠反応に類似している場合があります。食道病変のある人の妊娠中の嘔吐は.原因粘膜の断裂を引き起こし.生命を脅かす出血を引き起こす可能性があります。SScの最も重篤な合併症は腎クリーゼと二次性高血圧であり
SScは子癇前症やHELLP症候群との区別がつきにくく.コントロールが困難である。血圧のコントロールには通常ニフェジピンが使用され.緊急時にはアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）が救命のために使用されるが.胎児に先天奇形や腎不全を引き起こす可能性がある。子癇前症とは対照的に.分娩によって高血圧や腎クリーゼが改善されることはない。以前の妊娠で腎クリーゼを起こした患者さんは.状態が安定するまで次の妊娠を避けるべきで.通常3～5年の間隔をあける必要があります。
関節リウマチと脊椎関節症
SLEとは対照的に.関節リウマチ（AR）の患者さんの75％から95％は妊娠中に著しい寛解を示し.出産後に再発や新たな発症をすることがあります。これは.SELが体液性免疫反応（Th2型）に支配されているのに対し.ARは細胞性免疫反応（Thl型）に誘導されることが多いためと思われます。妊娠中は内因性エストロゲンによりTh2型反応が増加し.IL-4やIL-10の過剰発現が起こり.SLEでは自己抗体反応が増加するが.ARではTh2が免疫抑制的に作用する。同時に.妊娠中のa-mono-fetoproteinによって滑液中の多核白血球の機能が抑制され.滑液の炎症が抑制されることもわかっている。産後にARが再発するのは.妊娠に関連した免疫調節ホルモンの減少によるものと考えられ.またラクトゲン濃度の上昇による炎症促進作用も関係している可能性があります。重症の脊椎関節症患者の25％が妊娠中に悪化するが.脊椎活動の機械的変化と妊娠中の炎症活動のどちらが原因かを区別することは困難である。
リウマチ性疾患による生殖機能への影響
SLE患者にも生殖機能はありますが.疾患診断前後のSEL患者の妊娠率は健常者と比較して有意に低いことが研究で示されています（2.11％：3.4％）。月経周期障害や無排卵周期は.疾患が活発で高用量ホルモン療法を受けているSEL患者に起こる可能性があります。ループス腎炎に続発する末期腎不全は無月経を引き起こし.自己免疫反応やシクロホスファミドによる早発卵巣不全が原因となる可能性があり.APS合併患者では卵巣静脈血栓症を併発し受胎障害が起こる可能性があるとされています。
RA.強直性脊椎炎.血管炎.SScは生殖機能に直接影響を与えません。ドライ症候群（SS）と子宮内膜症には相関があり.重症例では不妊症になる可能性があるが.原発性SScは出産年齢を過ぎてから発症する傾向がある。
リウマチ性免疫疾患の妊娠予後への影響
SLE患者の妊娠は通常の人と比べて.死産・流産・早産の割合が高く.子癇前症や帝王切開の割合が高く.子宮内発育遅延のリスクも高くなります。流産や死産の既往.活動性腎炎を伴う受胎.高血圧.抗リン脂質抗体などは.常習的早期流産.胎盤着床不全.子宮内発育遅延.早産のリスク上昇と関連しており.抗リン脂質抗体が絨毛膜上のアニオン性リン脂質や糖タンパクに作用することが関係していると考えられています。また.APSに続発する血栓形成は胎盤を巻き込み.胎盤虚血性梗塞や胎盤不全を引き起こし.子宮内発育遅延の発症にも関与することが知られています。また.血管炎や全身性硬化症の患者さんの妊娠では.早産がよくみられます。
リウマチ性免疫疾患による新生児への影響
SLEやSSは母体から胎児に感染する可能性が最も高いリウマチ性疾患です。これらの胎児は.一過性のループス様発疹.完全房室ブロック.ヘマトクリット異常.肝機能異常などを呈する新生児ループス症候群として生まれることがあります。発疹は最も一般的で.典型的には成人の亜急性皮膚ループスに類似した環状または楕円形の落屑性紅斑を呈します。先天性心ブロック（CHB）は最も重篤な症状であり.死亡率は最大20％で.生存する新生児の67％は永久ペースメーカーの埋め込みを必要とします。生後6カ月を過ぎると母体の自己抗体が完全に分解され.病状は治まるが.房室ブロックは不可逆的である。血管炎やAPSでも同様の母子感染が報告されています。
抗リウマチ薬の妊娠への影響
妊娠中の治療薬の中止は.ループスなどのリウマチ性免疫疾患の再発の重要な原因ですが.多くの薬剤は催奇形性や性腺抑制作用を有しており.妊娠中の治療維持や疾患活動性を防ぐためには.正しい薬剤群の選択と適切な投与量が重要な対策になります。薬剤の安全性に関する現在のデータは.主にin vitroおよび動物実験によるもので.臨床データは.ほとんどが非リウマチ性免疫疾患に関する研究.またはエビデンスレベルが非常に低い症例報告によるものです。
グルココルチコイド
プレドニゾン.プレドニゾロン.メチルプレドニゾロンが胎盤で不活性物質に変換される場合.活性薬剤の10％未満が胎児の循環系に入り.胎児の先天奇形発生率を増加させないが.低出生体重児の出生率の増加が報告されている。プレドニゾン10mg/日以上の投与は.子癇前症.妊娠高血圧症候群.妊娠糖尿病.感染症.膜早期破裂の発生率を増加させる可能性がある。また.ホルモン剤の高用量投与は新生児白内障や副腎抑制の原因となるため.できるだけ低用量で維持することが治療の鍵となる。ベタメタゾンとデキサメタゾンは胎盤で代謝されにくく.胎児の成長と脳の発達を妨げる可能性があるため.妊娠中の日常的な使用には適さないが.早産児の肺成熟促進や胎児の心筋炎治療には有益な可能性がある。
非ステロイド性抗炎症薬
非選択的および選択的エポキシゲナーゼ（COX）阻害剤は.排卵.胚着床.胎盤循環に影響を与え.不妊症や流産を引き起こす可能性があります。薬剤の使用期間が長く.妊娠に近いほど.流産のリスクは高くなります。大規模な臨床試験では.アスピリンや非選択的COX阻害剤による胎児の先天性奇形発生率の増加は認められておらず.妊娠初期には安全に使用することができる。しかし.妊娠中期・後期では.NSAIDsはプロスタサイクリンの合成を阻害し.その血管拡張作用や平滑筋収縮作用を抑制するため.新生児に肺高血圧症.動脈管開存症.腎灌流低下などを引き起こす可能性があり.母親の妊娠・分娩延長の原因となることがあります。選択的COX阻害剤の妊娠初期の使用は強力なデータの裏付けがなく.妊娠中期から後期の副作用は非選択的阻害剤と比較して軽度である。少量のアスピリン（325mg/日未満）は.妊娠中も安全に使用でき.特に
抗血栓性.抗補体性.病的アポトーシス抑制による流産発生率の低下という機序が考えられる。
免疫抑制剤
シクロホスファミドによる治療を受けた重症ループス腎炎患者における早発卵巣不全のリスクは.治療開始時の年齢.薬剤の累積投与量.投与経路により.11～59％と報告されています。シクロホスファミドによる治療を受けた女性において.無月経および不妊症を予防する最善の方法は.合成ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRH-a）を使用することで.早発卵巣不全の発生率を30％から5％に減少させることが可能です。メトトレキサート.レフルノミド.アザチオプリン.スルファジアジンは女性の生殖機能には影響を与えません。
しかし.スルファジアジンは精子を減少させ男性不妊の原因となり.葉酸の補給は効果的ではありませんが.2ヶ月の中止で回復します。
様々な用量のシクロホスファミドは.重大な催奇形性を有しています。妊娠初期にシクロホスファミドを使用すると.胎児の脳.顔.四肢.内臓に広範な奇形が生じ.中期および後期に使用すると.胎児の成長制限.造血抑制.神経発達障害が生じる可能性があります。妊娠前の使用では.胎児奇形や流産の発生率は高くならず.服用を中止して3ヵ月後には妊娠を考慮することが可能です。メトトレキサートとレフルノミドは葉酸の代謝を妨げ.中枢神経系と骨の発達に影響を与えるため.妊娠中は禁忌とされています。メトトレキサートは流産や胎児の発育異常の発生率を著しく高める可能性があり.妊娠中は禁忌とされています。
半減期が長く.肝-腸循環を伴うため.少なくとも妊娠前には中止する必要がある。
従来のアザチオプリン（2mg/kg/日）.サラゾスルファジアジン（2g/日）.クロロキン（250mg/日）.ヒドロキシクロロキン（200～400）mg/日）は妊娠中でも安全だが._これらの用量を超えた場合に胎児の発育異常が報告されてる。シクロフィリンAの臨床試験では催奇形性は認められていないが.動物試験では25～100mg/kg/日の用量で胚毒性の可能性が示唆されており.追跡調査では乳児期のリンパ球の成熟障害や小児期の精神発達遅延が少数報告されている。妊娠中は最低有効量を維持し.血圧や腎機能を常にモニターすることが推奨されます。
生物学的製剤
新しい生物学的製剤のうち.エタネルセプトとインフリキシマブのみ妊娠中の適用例が少数報告されており.重大な胎児毒性は認められていませんが.データが少なく.安全性を断言するにはまだ十分ではありません。
授乳中の薬剤投与による影響
プレドニン80m/d服用患者でも.母乳中の薬物濃度は血中濃度の5～25％に過ぎず.内因性コルチゾールの分泌量よりはるかに低いが.授乳前には40mg/d以上のプレドニン投与が推奨される。デキサメタゾンとベタメタゾンは研究データがない。ほとんどのNSAIDsとクロロキン/チアングラキンは母乳中の濃度が低く.授乳による明確な副作用は観察されていない。ヒト免疫グロブリンは授乳中の使用が許可されています。サラゾスルファジアジンの授乳期使用で下痢や発疹が報告されており.高ビリルビン血症やグルコースモノ-6リン酸脱水素酵素欠損症の未熟児や患児では授乳期を避けるべきですが.健康な満期新生児には影響しません。シクロホスファチジルアミンは母乳中に分泌され.乳児の造血機能を抑制することが報告されており.授乳中の使用は推奨されない。メトトレキサート.アザチオプリン.シクロフィリンAの授乳期における安全性についてはコンセンサスが得られていません。レフルノミド.モルテマクロライド.および新しい生物学的製剤の授乳期への影響は不明です。
まとめ
妊娠は.異なるリウマチ性免疫疾患に対して異なる影響を及ぼします。SEL.APS.全身性血管炎.pSS.SScの患者では.妊娠に関連する合併症や母子死亡率が健常者と比較して高いため.疾患活動中の妊娠は避ける必要があります。シクロフタルアミドなど種々の抗リウマチ免疫疾患薬は患者に不妊や胎児奇形を引き起こす可能性があるが.少量のアスピリン.ホルモン剤.シクロフィリンAや通常量のアザチオプリン.サラゾスルファジアジン.クロロキン.ヒドロキシクロロキンの妊娠中の安全性を支持するデータが存在する。リウマチ性疾患と妊娠の組み合わせは.病態の複雑さと治療の難易度を大きく高めるため.多くの患者さんが子どもを持つ機会を逸してしまいますが。しかし.妊娠前の詳細な評価.定期的な治療.病状が安定した状態での妊娠の確保.妊娠中.周産期.産後の授乳期の綿密なモニタリングと適切な薬剤使用により.リウマチ性免疫疾患の患者さんが無事に妊娠し.健康な子孫を出産することが現実のものとなることが期待されています。