慢性心不全患者における血漿中NT-proBNPおよびウロコルチンII濃度に対するLevosimendan注射の影響
[概要】 目的 慢性心不全患者におけるレボシメンダン（LEV）の血漿中NT-proBNPおよびウロコルチンII濃度に対する影響を観察し，その臨床的有効性および安全性を評価すること。 方法 CHF患者64名を選び.そのうち観察群29名にレボシメンダンを投与し.対照群35名にドブタミンを投与した。 両群とも薬剤投与前後でバイタルサイン.呼吸困難の程度.駆出率.血漿NT-proBNPとウロコルチンIIの生化学的指標の変化が観察された。 結果 薬剤投与前の両群間で基本的な生命指標に統計的な差はなかった（P0.05）。 レボシメンダンの投与中止24時間後の駆出率.血漿NT-proBNP.ウロコルチンII濃度は.投与前と投与24時間後で有意差があった（P＜0.05）。 副作用は観察群で2例（6.9%）.対照群で5例（14.3%）に認められましたが（P0.05）.いずれの群でも重篤な副作用は認められませんでした。 結論 レボシメンダンは.CHF患者において.呼吸困難の軽減.全身状態の改善.駆出率の上昇.血漿NT-proBNPおよびウロコルチンII値の有意な減少が可能である。 内蒙古医科大学附属病院老年医学科 黄福偉珠院長
[キーワード】 Levosimendan.ドブタミン.慢性心不全.NT-proBNP.ウロコルチンII
慢性心不全患者におけるLevosimendanの血漿NT-proBNP, ウロコルチンIIに対する効果について
李 文霞 徐媛 黄 富偉中
(571700 フフホト市内蒙古医科大学附属病院老年科 (010050)
概要：目的 慢性心不全（CHF）治療におけるレボシメンダンの有効性と安全性を.NT-H2Oの客観的な数値により評価すること。 方法 64名のCHF患者を対象とした無作為化オープン比較臨床試験を実施した。 バイタルサイン.呼吸困難.駆出率（EF）.NT-proBNP.ウロコルチンIIを血液生化学で測定。 投与前後のバイタルサイン.呼吸困難.EF.NT-proBNP.血液生化学指標のウロコルチンIIを観察した。 EFの低下.NT-proBNPとウロコルチンIIの低下において.試験群と対照群の間に有意差は認められなかったが.LVDDにおいて有意差は認められた。 レボシメンダンはCHFの治療に有効であり.また.その有効性は レボシメンダンは.CHFの治療に有効であり.呼吸困難の緩和.全身状態の改善.EFの増加.NT-proBNPおよびurocortin IIの減少が期待できる。
[Key words】レボシメンダン.ドブタミン.慢性心不全.NT-proBNP.ウロコルチンII
慢性心不全（CHF）は.ほとんどの心臓病の最終到達点であり.世界で最も病的で死に至る病である。
心不全は世界で最も病的で死亡率の高い疾患の一つであり.β-アドレナリン受容体拮抗薬.アンジオテンシン変換酵素・アルドステロン受容体拮抗薬.利尿剤による薬剤介入により生存率は十分に上昇しているが.その結果は未だ満足できるものではない。[1]このような状況下.心不全の予防と治療法の確立が求められている。 レボシメンダン（LEV）は.近年臨床で使用されている新しいクラスの陽性強心薬で.カルシウムイオンを連結・安定化させトロポニンCの構造変化をもたらし［2］.血管平滑筋のATP感受性Kチャネルを開くことにより.心筋の酸素消費量を増加させずに心筋収縮力を高め.陽性強心薬として働き血行動態を安定させます ［3］。 CHFの形成・発症時には.心筋細胞の合成を促す心筋リモデリングのほか.血行動態の異常や神経内分泌の活性化により.脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）および尾状核（ウロコルチンII）の放出が増加することが分かっています[4]。 本試験では.レボシメンダンを用いて
今回.レボシメンダンのCHFに対する有効性と臨床的意義について.血漿中ウロコルチンII.NT-proBNP）およびLVDDとLVEFの投与前後の変化を測定することにより評価した。
1 データと方法
1.1 臨床データ 2011年5月から2012年3月までに当院に来院した64名のCHF患者が対象基準を満たし.詳細な身体検査.心電図.X線胸部フィルム.心臓超音波検査.血液・尿ルーチン.血糖値.肝臓・腎臓機能によって診断され.そのうち男性39例.女性25例を無作為割り付けの原則に従って観察グループ（29例）とコントロールグループ（35例）に分けました。
1.1.1 対象基準 （1）50～80歳の入院患者（性別は問わない）.（2）従来の治療成績が不良な患者.（3）NYHA心機能分類III～IVまたはkillip分類を満たす患者.（4）心エコーでLVEF40％未満を確認した患者.（5）心筋梗塞後1週で肺浮腫がある患者。
1.1.2 除外基準：脳.肝臓.腎臓.肺.内分泌疾患などの主要臓器疾患のないこと.および複合腫瘍のある患者の除外。
1.2 薬剤投与 前提となる因子の除去.水分摂取の制限.安静.原疾患の治療.血管拡張剤.利尿剤の投与など.日常的な抗 HF 治療が行われた。 観察群：レボシメンダン（12.5mg*5ml.斉魯薬業株式会社製）の初回負荷量は12μg/kgで.これを10分以上かけて静脈内注射し.マイクロポンプで0.075μg-kg-1.min-1で24h連続送液した。 Ltd.）を当初2 μg.kg-1.min-1 で静脈内投与し.lh後に4 μg.kg-1.min-1 に増量し.24時間継続投与した。
1.3 バイタルサインをモニターし.呼吸困難と肺ラル.頸静脈狭窄.肝腫大.下肢水腫及び衰弱の徴候が観察された。 血清中のウロコルチンIIは，クサビオバイオテクノロジー（株）のHuman Urocortin II ELISA kit（Range: 6.25-400 ng/L）を用いて測定し，-80℃で保存した． 説明書を厳守してください。 血清NT-proBNP値は，Roche社（スイス）のElecsys 2010，Roche Elecsys proBNP用キット（検出範囲：5～35 000 ng/L）を用いて測定した． 心エコー検査でLVEF.LVDDの値をモニターする。
1.4 有効性の判定 有効性の判定は.投与 24 時間後に行った。 有意な効果：呼吸困難の症状及び徴候が消失又は基本的に消失し.心機能が クラスⅡ以上に改善した場合.有効：症状が軽減し.心機能がクラスⅠまで改善した場合.無効：症状が投与前と基本的に同じ又は上記基準に該当せず.心機能が変化又は悪化しなかった場合。
1.5 統計方法 統計解析には SPSS16.0 ソフトウェアを適用した。 測定データは平均値±標準偏差（x±s）で表し.群間の比較にはt検定を用いた。計数データは率（％）で表し.群間の比較にはx2検定を用いた。 P
2.1 基本情報
表1 観察群と対照群との基本情報の比較 n(%)
項目
観察グループ
対照群
男性
17 (58.6%)
19 (54.3%)
女性
12 (41.4%)
16 (45.7%)
年齢
66.2±4.5
67.3±5.7
高さ
159.6±6.0
158.5±5.0
体重
65.6±12.6
66.6±10.4
高血圧症
14 (48.3%)
15 (42.9%)
冠状動脈性心臓病
10 (34.5%)
12 (28.6%)
心筋梗塞
5 (17.2%)
8 (18.5%)
病気の期間
9.8±4.5
9.6±5.6
心機能
クラスIII
クラスIV
16 (55.2%)
13 (44.8%)
20 (57.1%)
15 (42.9%)
NT-proBNP(ng/L)の場合
4327±310.24
3983±279.63
ウロコルチンII(ng/L)
12.8±3.6
12.7±3.8
LVDD(mm)
76.1±6.7
76.5±3.9
LVEF (%)
30.2±5.1
31.1±4.7
2.2 臨床効果：観察群の臨床効果は55.2％.有効率は37.9％.無効率は6.9％.対照群の臨床効果は34.3％.有効率は51.4％.無効率は14.3％.両群間の差は有意に大きかった（P < 0.05）．
表2 両群の臨床効果の比較
グループ
症例数
見かけ上の効果
効果的な
非効率的
副反応
観察グループ
29
16 (55.2)
11 (37.9)
2 (6.9)
2 (6.9)
対照群
35
12 (34.3)
18 (51.4)
5 (14.3)
5 (14.3)
注：対照群との比較.*P<0.05
血中 NT-proBNP 及び urocortin II 濃度は.投与 24 時間後に観察群及び対照群で有意に低下し.その低下は観察群でより明ら かになった（P<0.01）］ LVEF は投与 24 時間後に両群で投与前に比べて上昇し.観察群で明らかになり.いずれも統計的に有意だった（P < 0.05）； しかしながら.観察群と対照群では 投与24時間後のLVDDは両群とも有意な変化はなく.有意差はなかった（P>0.05）（表3参照）。
表3 2群におけるマーカーと超音波の比較（x±s）
グループ
症例数
NT-proBNP(ng/L)の場合
ウロコルチンII(ng/L)
LVDD(mm)
LVEF (%)
観察グループ
29
治療前
4327±310.24
12.8±3.6
76.1±6.7
30.2±5.1
治療後24時間
3816±260.15*
10.4±3.9*
75.5±5.4
37.2±6.3*
対照群
35
治療前
4292±294.35
12.7±3.8
76.5±3.9
31.1±4.7
治療後24時間
4021±281.42*
11.2±3.2*
75.1±7.1
36.5±5.2*
注：投与前と比較して.* P<0.05.# P<0.01；対照と比較して.△ P<0.05.☆ P<0.01
投与24時間後と比較してP<0.05.統計的に異なる。
2.3 副作用 観察群で頭痛が1例認められたが.依然として耐容可能であった。レボシメンダンが0.005μg.kg-1.Min-1に減少した後.血圧が軽度低下し.次第に上昇した例が1例認められた。 対照群では.吐き気と動悸が2例あったが.関連する治療後に改善した。両群とも順調に治療を完了し.途中で離脱した例はなかった。
3 ディスカッション
CHF治療の最終目標は.症状の緩和.CHFの急性喪失の発生予防.再入院率の低下.患者さんのQOLの向上.予後の改善です。 病態生理学的メカニズムは.異常な血行動態の変化と異常な神経内分泌の活性化である[1]。 心不全患者の血行動態の異常は.しばしば神経内分泌の異常な活性化を伴い.心筋リモデリングの発症・進展を促進・持続させ.心不全の悪化過程を進行させる主要なメカニズムとなっています。 心不全治療のホットスポットは.心筋の血行動態の悪化の改善と神経内分泌系の遮断である。 臨床応用されている従来の強心薬であるジギタリス.β作動薬.ホスホジエステラーゼ阻害薬は.細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させることにより心筋細胞の収縮力を高めるという点で共通している。
新しいカルシウム増感剤であるレボシメンダン（LS）は.従来の起立性薬物とは異なる作用機序で心機能を改善し.細胞の収縮タンパク質のCa2+に対する感受性とK+チャネルの開口を高め.強心作用と血管拡張作用を有し.Lsは強心時に心筋酸素消費量を増加しないことから[4].心不全患者の強心治療に適しています（5）；独自のデュアルモード作用で心拍数を増加し.心筋の収縮を促進します。 出力および血管拡張.神経内分泌.抗炎症.抗アポトーシスおよび抗心筋緊張作用に拮抗する [5]。 心筋の拡張に影響を与えず.悪性不整脈のリスクを高めることなく.心臓のポンプ機能[6]を改善し.効果的な症状の緩和と予後の改善を実現します。 心筋の酸素消費量を増やすことなく.CHF低心拍出量症候群の血行動態パラメータと臨床状態を改善し.集中治療の期間を短縮して病院費用を削減し.心不全患者さんの忍容性も高く.副作用の発生率も低くなっています。
NT-proBNPは.心血管疾患の診断的価値.心不全患者の治療や予後の指針.初期臨床応用の可能性が示された数少ない血液生化学マーカーであり[7].現在では医学界のコンセンサスを得ています。 血漿NT-proBNPは.心不全患者の減圧状態を正確に反映することができ.心臓の機能状態を評価するための重要な補助因子です[8]。ウロコルチンIIは.心不全における圧力-容積恒常性を調節することによって良好な抗心不全効果を発揮できる新規の心臓保護ペプチドです[9]。 一部の学者は.ウロコルチンIIが心拍出量を増加させ.末梢血管抵抗と動脈血圧を低下させ.心不全発症時の心機能を改善することを発見しています。 心不全患者の強力な治療標的である[10]。心不全患者の血液サンプルは.心不全の異なるステージを識別するのに役立つと考えられ.UCN IIとNT-proBNPは共に慢性心不全の独立した予測因子として使用できることが示唆されている。 したがって.本試験で血漿NT-proBNPとウロコルチンII値を同時にモニタリングすることにより.レボシメンダンの治療効果をより正確に評価でき.心不全患者の臨床管理により強力な血液生化学的エビデンスを提供することができる。
その結果.観察群は対照群と比較して.臨床的有効性と効率性が統計的に有意であった。 CHFに対するレボシメンダン治療は.呼吸困難などの症状および徴候を有意に緩和し.心機能および血行動態の指数を改善した。 投与前と投与24時間後に血漿NT-proBNP.ウロコルチンIIなどの生化学的指標と左室拡張末期径（LVDD）.LVEFなどの客観的指標をモニタリングすることにより.レボシメンダンが投与24時間後も正の強心作用を発揮し.心筋収縮力の改善.LVEF上昇.心機能の改善を示し.血漿NT-proBNP.ウロコルチンIIおよびLVEFが有意に減少することが確認されました。 proBNPとウロコルチンII値の推移から.レボシメンダンの二律背反的な作用がさらに解明され.対照群と比較して心機能に対する副作用が少なく.効果が長く持続する.患者の予後を科学的に評価することが可能となりました。 しかし，本試験のサンプルサイズは小さく，長期的な有効性や生化学的パラメータの追跡調査は行われていない。 レボシメンダンの他の有効性や最大限の有用性は，多くのエビデンスに基づく医学的根拠によってさらに確認される必要がある。
参考文献
1 チャン・ジアン 心不全［M］. 北京：人民衛生出版社.2011：6
2 NG TM. Levosimendan, new calcium sensitizing inotropoe for heart failure[J]。 P harmacotherapy, 2004, 24(10):1366-1384.
3 夏德夫.盛茂迪.レボシメンダンの慢性重症心不全高齢者治療における有効性の分析[J]。 中国医学革新.2011,8(19) 1-4.
4 陳桂栄.謝世泉.韓瑞宏。 カルシウム増感剤レボシメンダンの研究経過[日]. 遼寧中医薬大学雑誌, 2011,13(3):198-199.
5 リン・ボー レボシメンダンの慢性心不全治療における有効性に関する観察[J]。 医療情報, 2011,24(11):114-1115.
6 Liu Y., Zhang J.. 慢性心不全急性増悪時のレボシメンダンの有効性に関する検討 山東医学，2011,51(45) 104.
7 Jan A,Murphy NF, O’Loughlin C, et al. 安定した心不全集団におけるB型ナトリウム利尿ペプチドのプロファイリング：ケアへの貴重な補助[J]。 Ir J Med Sci, 2011,180(2):355-362.
8 劉雲輝.葛C. 急性心不全の治療におけるレボシメンダン[J]。 International Journal of Cardiovascular Diseases, 2008,35(4):236-239.
9 Joseph V. Moxon , Theophilus I,et al. 心不全におけるウロコルチン2の役割を支持する更なる証拠; Anadolu Kardiyol Derg[J]. 2012 ,12(2):121-122.
10 Topal E, Yağmur J, Otlu B,et al. ウロコルチン-2と収縮期・拡張期機能および冠動脈疾患との関係：観察研究 – Original Investigation. 研究-オリジナル調査.Anadolu Kardiyol Derq[J]. 2012,12(2):115-120.