2013年.Gyri Veibyの科学チームが完成させた前向きコホート研究がJAMA NEUROLOGY, Vol.70, No.11に掲載されました。この研究は.胎生期の抗てんかん薬曝露歴のある子どもたちが生後1カ月に発達障害の兆候を示すかどうかを調べ.授乳中の母親が抗てんかん薬を服用することで乳児に悪影響が出る可能性があるかどうかを探ることを目的として行われました。 その結果.胎生期の抗てんかん薬曝露.特に複数の抗てんかん薬への同時曝露は.生後6カ月までに発現する微細運動能力の障害と関連していた。しかし.授乳中の抗てんかん薬の同時投与に有害な影響は見られなかった。したがって.抗てんかん薬による治療を受けているてんかんの母親には.母乳育児を奨励する必要があると結論づけました。 これらの研究に対して.スタンフォード大学医学部神経学・神経科学科のMeador教授は.ミニレビューと勧告を発表しました。全文を訳すと以下のようになります。抗てんかん薬（AED）の発生過程における作用は十分に理解されていない。胎生期のAED曝露と先天性奇形との関連は1960年代に初めて報告され.1980年代初頭には.特定のAEDが特定の先天性奇形（例えば.バルプロ酸による口唇口蓋裂）を引き起こすという最初の報告が発表された。最近になって.様々な胎児期のAED曝露に起因する先天性奇形.精神遅滞.行動障害のリスクに注目が集まっています。 AEDの認知・行動能力への影響に関する懸念は.胚性曝露の場合（AEDの場合）だけでなく.母乳を通して起こる曝露の場合にも存在します。てんかん発作に伴うリスク（例えば.てんかん発作による母体の呼吸停止により.子宮内の胎児が酸素を奪われる可能性）のため.てんかんを有する女性は一般的に妊娠中にAEDを中止することができない。産後は.母乳育児ができないため.乳児がAEDに曝露されることを回避することができます。しかし.授乳中のAED投与に関連するリスクは.それを裏付ける研究データがないため.理論的なものにとどまっています。 一方.母乳育児が母子ともに有益であるという考えを裏付ける情報は豊富にあります。子供にとっての母乳育児の利点は.重症下気道感染症.アレルギー性皮膚炎.喘息.急性中耳炎.非特異的胃腸炎.肥満.1型および2型糖尿病.小児白血病.乳児突然死症候群.壊死性腸炎のリスク低減.および幼児の認知能力へのプラスの影響の可能性があることです。 母親に対する母乳育児の利点としては.2型糖尿病.乳がん.卵巣がん.産後うつ病のリスク低減が挙げられます。(AED投与後）多くのAEDは程度の差こそあれ母乳中に検出されますが.母乳を通して起こるAED曝露が神経発達に及ぼす長期的な影響は不明なままです。 上記の研究において.Gyri Veibyらは.母親によるAED投与があった場合の母乳育児児と非母乳育児児の発達結果について比較した結果を報告しています。この研究の主要な結果変数は.標準化された尺度による幼児の発達と行動能力に関する母親の評価であった。母親が最もよく使用したAEDは.カルバマゼピン.ラモトリギン.バルプロ酸であった。 母乳育児群と非母乳育児群の間に統計的な差はなく.母乳育児群では発達異常が少ない傾向にあった。 この研究の利点は.プロスペクティブデザインであること.妊娠中にAEDを使用している女性と使用していない女性を評価したこと.父親がてんかんであること（要因）.大規模な参照グループ.多くの潜在的交絡因子を評価したこと.などである。 弱点は.てんかんの診断が自己申告に依存していること.てんかんの分類.発作の重症度.母親のAEDの適用量／生体内レベル.母親の知能レベル.母親の社会経済状況に関する情報がないこと.母乳保育を受けている幼児のAEDのレベルがわからないこと.AEDのサブグループごとの症例数が少ないこと.母親が幼児の発達評価を行っても盲検を適用しないこと.36ヶ月齢の定着率60. 2％.その他の潜在的な交絡因子。 授乳中の母親がAEDを服用した場合の幼児の神経発達への影響を評価した研究は.過去に1件のみ発表されています。この研究.Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs（NEAD）は.妊娠初期のてんかん女性（カルバマゼピン.ラモトリギン.フェニトインナトリウム.トリアジン.フェニトインナトリウム.バルプロ酸単剤投与）における胎児期のAED曝露の精神神経への影響に関する多施設プロスペクティブ研究であります。 母乳育児群と非母乳育児群の小児を3歳時に評価したところ（評価者は被験者の投薬や授乳状況を知らない）.調整後の知能指数（IQ）スコアに両群間で差はなかった。このように.2つの前向きで良好な対照試験により.AEDの母乳育児併用による認知機能への悪影響がないことが確認されました。 エタノールと同様に.いくつかのAEDは未熟な脳において生存している神経細胞のアポトーシスと機能障害を誘発する。この作用は用量依存的であり.1回の曝露で起こり得るが.その大きさはAEDのピーク濃度に依存する。母乳栄養児のAED濃度は.母乳中のAEDの量.母乳の消費量と吸収量.AEDのクリアランス速度に依存する。 母乳栄養児のAED血清レベルのデータは不足しているが.ほとんどのAEDについて.曝露された母乳栄養児のAEDレベルは.胎内で曝露された胎児のAEDレベルより低いと思われる。母乳曝露の方が子宮内曝露より生体内AED濃度が低いので.授乳によって悪影響が加わることはないと思われる。 Veibyらの研究では.胎内でAEDに曝露された幼児は.生後6ヶ月の時点で手先の運動能力が損なわれるリスクが高いこともわかりました（対照群の4.8％に対し11.5％）。研究チームはこれまでに.生後18カ月と生後36カ月のデータを報告しています。母親がてんかんを患っているが投薬を受けていない幼児.父親がてんかんを患っている幼児では.対照群と比較して有意な差は認められませんでした。 胎生期AED曝露幼児は.対照群と比較して.生後36ヶ月の時点で.総運動スコア（7.5％対3.3％）.無傷の発話能力（11.2％対4.8％）.自閉症傾向（6.0％対1.5％）に著しい異常がみられた。いずれのサブグループも小規模であったが.3大AED（カルバマゼピン.ラモトリギン.バルプロ酸）はすべて障害を引き起こすことが可能であった。 一方.先に述べたNEAD試験では.母親がてんかん患者でAED（カルバマゼピン.ラモトリギン.フェニトインナトリウム.バルプロ酸）を服用していた場合.バルプロ酸曝露歴のある6歳児は他のAED曝露歴のある6歳児と比較して認知・行動障害が大きいことが最近報告されています。 両試験の結果の違いは.NEAD試験において.正式な認知機能評価に盲検法を用い.母親の知能をコントロールしたことに関連していると思われる。 リスクとベネフィットを完全に特徴づけるためにはより多くの情報が必要であるが.母乳育児のプラス効果は十分に確立されているのに対し.AED服用中の母乳育児に伴うリスクは理論上のものに過ぎない。この理論上のリスクも上記の2つの前向き臨床試験で確認されているわけでもない。さらに.胎生期のAED曝露による悪影響が授乳期のAED曝露によって重畳されないかという推測もある。 以上のことから，女性患者には，授乳中のAED服用は危険であると一般論として伝えるよりも，授乳という行為に伴う既知の利益と潜在的なリスクについて詳細に伝えることが重要である。さらに.入手可能な情報に基づけば.妊娠中にAEDを服用した母親に対して.授乳を促すための推奨事項を伝えることは合理的である。出産後に初めてAEDを開始した女性には.さらに注意事項を伝えるべきである。特に.未熟な脳における副作用が知られているAEDは.より説き伏せるべきである。