1.ヒトパピローマウイルス感染症の概要
ヒトパピローマウイルス（HPV）感染症は.女性の下部生殖器によく見られる感染症で.性行為感染症の一つである。 直接の皮膚と皮膚の接触が最も一般的な感染経路です。 HPVウイルスは100種類以上確認されており.そのうち40種類以上が生殖器感染症に関連しているとされています。 子宮頸がんを引き起こす可能性に基づいて.2012年に国際がん研究機関（IARC）は.高リスク型.高リスク疑い型.低リスク型に分類した。
前二者は子宮頸がんや高悪性度の外陰部.膣.子宮頸部上皮内扁平上皮病変（SIL）と関連し.後者は性器いぼや低悪性度の外陰部.膣.子宮頸部SILと関連しています。 一般的な高リスク型は.16.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.12型.高リスク疑い型は.26.53.66.67.68.70.73.82.8型.低リスク型は.6.11.40.42.43.44.54.61.72.81.89.11型です。
下部生殖器におけるHPV感染は比較的多く.海外では一般人口における感染率が10％程度と報告されています。 中国では.人口における高リスク型HPVの有病率や分布に関する報告に食い違いがあり.大規模なサンプルを用いた多施設共同研究が不足しています。
性器におけるHPV感染の大部分は一過性で臨床症状を伴わない。HPV感染の約90％は2年以内に治癒し.治癒までの期間は主にHPVの型によって決まり.低リスクHPVでは5～6カ月.高リスクHPVでは8～24カ月かかる。HPV感染者のうち臨床的に見える下半身を発症するのはごく少数であり.HPV感染者は臨床的である。 HPV感染者のうち.臨床的に見える下性器いぼ.上皮内扁平上皮病変.がんを発症する人はごく少数です。
2.HPV検査方法
臨床現場で広く用いられているHPV検査の主な方法は.ウイルスゲノムのDNA検査であり.HPVタイピング検査とノンタイピング検査に分けられる。 現在.HPV非型別を基本とした部分型別検査もあり.主にハイリスク型12種とハイリスク疑い型66.68の2種を検出し.そのうち16.18が型別検査.その他は非型別検査となっています。 分注検査の利点は.特定の型のHPV感染を特定できること.複数の型の混合感染を特定できることです。
型別は.臨床的には持続感染か.同じ型のHPVによる再感染かを判断するために用いることができます。 型別を行わないHPV検査は.高リスクのHPV感染を特定することはできますが.特定の型を特定することはできません。臨床的には.子宮頸SILおよび子宮頸がんのスクリーニングに使用できますが.特定のHPV型による持続感染や再感染を判断することはできません。
その他のHPV検査法としては.掘出細胞の細胞診.HPV抗原の免疫組織化学検査.HPV抗体検査などがありますが.感度が低く.特異度が低いため.臨床の現場ではあまり使用されていません。 現在.高リスクHPVのmRNA検出技術.特にE6.E7 mRNAの検出やHPV DNAの定量検出技術が登場しており.その臨床的意義についてはさらなる検討が必要です。
3.HPV検査の臨床的応用
3.1 子宮頸がん検診のための高リスクHPV検査
現在.子宮頸がん検診は.ハイリスクHPV検査が主流となっており.細胞診とHPV検査の併用.細胞診検診.HPV検査のみの3つの方法が一般的に行われています。
3.1.1 子宮頸がんに対するHPVと細胞診の併用検診
複合検診の開始年齢は30歳.終了年齢は65歳です。 過去20年間に子宮頸部上皮内新生物（CIN）2以上の既往がなく.十分なスクリーニング検査を受けて陰性だった65歳以上の女性には.スクリーニング検査を中止する。 型付きHPV検査と型無しHPV検査の両方を用いて.複合的なスクリーニングを行うことができます。 (1)複合検診が陰性：その後.5年ごとに複合検診を実施する。 (2) HPV 陽性で異型扁平上皮細胞診（ASC-US）：直接コルポスコピーを実施する。 (3) HPV陽性かつ細胞診陰性：その後12ヶ月で複合検診を繰り返すか.HPV16.18陽性ならHPV16.18のタイピング検査とコルポスコピーを実施.HPV16.18陰性なら12ヶ月で複合検診を実施する。 (4) HPV 陰性で ASC-US 細胞診：3 年ごとの複合検診。 また.細胞診で低悪性度扁平上皮内病変（LSIL）.高悪性度扁平上皮内病変（HSIL）.子宮頸部扁平上皮細胞癌の女性は.HPVの結果にかかわらず.直接コルポスコピーでスクリーニングを受けます。
3.1.2 診断意義の定かでない細胞学的所見を伴うASC-USのトリアージにおけるHPV検査の役割
子宮頸がんの一次検診プログラムとして.現在でもほとんどの地域で細胞診が行われており.細胞診の開始年齢は21歳.終了年齢は65歳となっています。 LSIL および HSIL 細胞診の女性には直接コルポスコピーが推奨される。25 歳以上の女性で ASC-US の場合.HPV 検査はトリアージまたは細胞診の再診に使用できる。 HPV検査が陽性であればコルポスコピーを推奨し.HPV検査が陰性であれば.複合検診プログラムを3年後に繰り返し実施する。 トリアージで再細胞診を選択した場合.1年後の再細胞診が陰性であればルーチン検診に戻し.結果がASC-US以上であればコルポスコピーを推奨する。 21-24歳の女性ではHPV感染がほとんど一過性であるので12ヶ月後の再細胞診が望ましいことから.ASC-USは別の管理であるとする。
3.1.3 子宮頸癌の一次スクリーニングにおける高リスクHPV検査の利用
2008年.欧州生殖器感染症・腫瘍研究機構（EUROGIN）は.欧州における子宮頸がんの一次スクリーニングとして.高リスクHPV検査を推奨しました。 2015年.SGOやASCCPなど各学会の専門家13名が.子宮頸がん検診の代替として高リスクHPV一次検診を用いる移行期ガイドラインを提案しました。
子宮頸がんのHPV一次検診の開始年齢は25歳.終了年齢は65歳です。 高リスクHPV検査陽性者のトリアージ管理は以下の通りである：（1）HPV16および18タイピング検査を実施し.HPV16または18が陽性であれば直接コルポスコピーを勧める。 (2) その他のハイリスク型が陽性の場合.トリアージに細胞診を適用し.ASC-US以上の検査結果は直接コルポスコピー.細胞診検査結果が正常の場合は12カ月後にフォローアップを実施する。 HPV検査の結果が陰性の方の再検査の間隔は.現在3年が推奨されています。
HPV検査を子宮頸がんの一次スクリーニングプログラムとして用いる主な利点は.（1）HPV検査は細胞診による一次スクリーニングよりも感度が高く.CIN2以上の病変の診断に高い感度と特異度を持つことです。 (2）HPV一次検査は陰性的中率が高いため.検診間隔の延長や検診費用の削減が可能である。 しかし.HPV検査の一次スクリーニングでは.比較的特異度が低く.陽性適中率が低いため.被験者の心理的ストレスの増大やトラウマにさえなり.コルポスコピー実施率が過剰になり.過剰な治療が行われることもあります。
3.2 子宮頸部上皮内病変に対する治療と治療後のフォローアップの有効性評価
子宮頸部SILの合理的かつ標準的な治療を行っても.再発.持続.浸潤癌への進行の発生率は通常より高く.HPVDNA検査の使用は.病巣がきれいに切除されたかどうかの判断.術後の病巣進行や再発のリスク予測.患者の術後フォローアップを効果的に導くのに役立ちます。 また.経過観察期間を適宜延長することが望ましい。 HPV陽性が持続感染なのか再感染なのかを判断するために.HPVタイピング検査を行うことが推奨されます。
3.3 HPVワクチンの有効性の評価
現在.臨床で使用されているHPVワクチンは主に予防ワクチンであり.治療ワクチンはまだ開発中または臨床試験中です。 予防ワクチンには.4価ワクチン（HPV16型.18型.6型.11型をカバー）と2価ワクチン（HPV16型.18型をカバー）があります。 最近発売された9価ワクチンは.型（HPV16.18.31.33.45.52.58.6.11）をカバーしていますが.その有効性はさらに臨床的に検証される必要があります。 HPV検査は.ワクチンの効果や他のタイプのHPV感染の有無を調べることができ.HPVタイピング検査が推奨されます。
4.HPV感染症に伴う疾患の診断と治療
4.1 尖圭コンジローマの診断と治療法
4.1.1 尖圭コンジローマの診断
尖圭コンジローマは.HPV感染による扁平上皮のイボ状病変で.20～29歳の若い女性に多くみられます。 尖圭コンジローマは.通常.肉眼で観察される典型的な病変に基づいて診断されます。 病変は通常.舟状窩付近.大陰唇.小陰唇.肛門周囲.膣前庭.尿道などに見られ.膣や子宮頸部にも及ぶことがあります。
病変は.先端が尖った単発または多発の赤色丘疹で始まり.病変の進行とともに大きくなります。乳頭状.カリフラワー状.冠状.塊状のものがあり.色はピンク.グレー.茶系が多く.柔らかくもろく.破れたり感染したりすることがあります。 外陰部いぼの50～70％が膣いぼまたは子宮頸部に合併しているといわれ.膣いぼの場合は.そのうちの50％が.膣いぼとなります。 非典型的な徴候がある場合.診断を確定するために補助的な検査が必要です。 付帯検査として.細胞診.酢酸検査.コルポスコピー.病理検査.HPV核酸検査があります。
4.1.2 尖圭コンジローマの治療法
HPVを根絶する方法はありません。 治療は.あくまでも外反性のイボを除去し.徴候や症状を改善することを目的としています。 いぼの場所.大きさ.数.自己治療が可能かどうか.経済状態.医師の経験などを考慮して.治療法を選択する必要があります。
(1) 外性器いぼの治療に関すること。
通常1～3回の塗布で病変は治まるが，6回塗布しても治らない場合は，他の方法を用いる。 c. 5％イミキモドクリーム，週3回，塗布後6～10時間後に洗い流し，16週間使用できる。 患者さんは自分で薬を塗ることができ.塗布後8～10週間でほとんどのイボが落ちます。 インターフェロンなどのサイトカインの局所的な産生を促すことで作用する外用免疫調節剤です。
物理的または外科的治療：物理的治療は.マイクロ波.レーザー.凍結です。 いぼの数が多い.範囲が広い.他の治療法が効かないなどの場合には.マイクロ波や外科的な切除が可能です。
(2) 膣疣贅：50％トリクロロ酢酸または10％～25％ペディキュロス・トキシンチンキを外用.または理学療法が可能であるが.粘膜損傷を防ぐ治療が必要である。 液体窒素による凍結は.膣穿孔や瘻孔形成を引き起こす可能性があるため.推奨されません。
(3) 子宮頸部いぼ：子宮頸部SILや子宮頸がんを除外するために.細胞診.コルポスコピー.必要に応じて生検が治療前に必要です。
(4) 性的パートナーへの対応：性的パートナーにも同時にいぼの検査を行い.治るまで性交渉は禁止することが望ましいとされています。 一貫して正しくコンドームを使用することでコンジローマのリスクは減少しますが.コンドームで覆われていない部分にはHPV感染のリスクが残されています。
予後は概ね良好で治癒率も高いが.いずれの治療法においても再発のリスクがあり.その多くは治療後3ヶ月以内である。 治療後は2週間に1回.治療後3ヶ月間の経過観察が必要です。 再発したコンジローマに対しては.速やかに生検を行い.悪性変化を除外する必要があります。
4.2 子宮頸部前がん病変の管理
現在.子宮頸部前がん病変の管理は.病変の範囲.年齢.細胞診所見.HPV検査結果.コルポスコピーでの変質域.生殖機能温存の必要性などを考慮して.個別に治療計画を立てることになっています。 HSILと同等です。
4.2.1 CIN1の管理
CIN1は.特に若い女性や妊婦では自然に消失する傾向があり.その管理は保存的であり.観察が必要です。 長引き.治療が必要になるケースはごくわずかです。 現在.若年女性や妊婦を除くCIN1の管理は.過去の細胞診やHPV検査の結果と合わせて評価する必要があります。
(1) 細胞診でASC-US.LSIL.HPV検査でHPV16（陽性）または18（陽性）.あるいはHPV持続感染のあるCIN1患者：12ヶ月の複合検診.その後複合検診がすべて陰性なら3年の年齢別検診.3年後に再び検診が陰性なら通常の検診に戻すことが推奨されます。 細胞診病変がASC-US以上またはHPV陽性の場合.コルポスコピーを実施する。
(2) 細胞学的に高悪性度扁平上皮内病変（ASC-H）またはHSILが検出されたCIN1患者については.コルポスコピーが適切で子宮頸管サンプリングが陰性であれば.12カ月と24カ月に診断的円錐切除術または複合検診が推奨され.複合検診でHSILが1つ見つかった場合は診断的円錐切除術に紹介し.複合検診でHPV-陽性または細胞学的変化が認められない場合は.HPV-HSILに紹介する。 複合検診でHSILが1つでも見つかれば診断的円錐切除術を紹介し.複合検診でHPV陽性またはHSILに達しない細胞診変化があればコルポスコピーを実施し.複合検診が陰性なら年齢に応じて3年後に再検査を実施します。 また.細胞診でASC-HまたはHSILが検出されたCIN1患者については.細胞診.組織診.コルポスコピーの結果のレビューを認め.レビュー結果の修正が必要な場合は.修正後の結果を扱うこととする。
CIN1の管理は.21-24歳の若い女性や妊婦では比較的保守的であり.管理は個々に行う必要がある。
4.2.2 CIN2およびCIN3の管理
CIN3は癌に進行する確率が非常に高いため.診断されたら積極的に管理する必要があります。 CIN2の管理は.その診断の一貫性と再現性が低いため.現在論争の的になっています。
CIN2には.腫瘍性病変と非腫瘍性病変（反応性扁平上皮化生.萎縮.上皮修復変化）の両方が含まれます。 2014年.WHOは子宮頸部病変の組織診断と病理医間の診断の一貫性を高めるため.議論の多いCIN2の診断にp16免疫組織化学染色を使用し.p16陽性のCIN2はCIN3.p16陰性のCIN2はCIN1として扱うことを推奨しています。
また.Ki-67免疫組織化学染色は.CIN2のトリアージにおいてより有望な方法である。 現在.病理医によっては区別のつかないCIN2とCIN3をCIN2,3と分類している。 組織学的に診断されたCIN2.CIN3.CIN2,3の管理には初期管理と治療後のフォローアップが含まれる。
(1) 初期管理：若年女性や妊婦を除き.コルポスコピーが十分であれば.子宮頸部円錐切除や破壊治療が可能である。 再発したCIN2.CIN3.CIN2,3.分類不能のCINに対して.コルポスコピーや子宮頸管生検が不十分な場合は.診断的コニシングが推奨され.破壊的治療は推奨されない。 また.CIN2.CIN3.CIN2,3に対しては.子宮摘出術は選択される治療法ではありません。
(2) 治療後のフォローアップ：治療後12ヶ月と24ヶ月の複合検診を推奨し.複合検診が陰性の場合は3年後の再検査を推奨.複合検診の結果が異常の場合は子宮頸管サンプリングによるコルポスコピーを推奨.すべての検診が陰性の場合も.65歳以上なら少なくとも20年の定期検査への復帰が必要である。 断端陽性や子宮頸管サンプリングでCIN2.CIN3.CIN2,3の場合は.治療後4～6カ月後に細胞診と子宮頸管サンプリングを行うことが推奨される。 また.診断用円錐切除術を繰り返し行うことも可能であり.診断用円錐切除術を繰り返すことが不可能な場合は.子宮摘出術を行うことも可能である。
21-24歳の若い女性におけるCIN2.CIN3.CIN2,3の管理は比較的保守的であり.個々に対応する必要がある。
4.3 子宮頸がん.外陰部SIL.外陰部がんの管理
子宮頸がん.外陰部SIL.外陰がんの管理は.主に中国婦人科腫瘍学会「一般的な婦人科悪性腫瘍の管理に関するガイドライン第4版」（2014）.全米包括的がんネットワーク（NCCN）「子宮頸がんの管理に関するガイドライン」（2015）.国際婦人科産科連合（FIGO）「子宮頸がん管理ガイドライン」（2012）に基づいています。