米国食品医薬品局（FDA）は.慢性顆粒球性白血病（CML）およびPh染色体を有する急性リンパ性白血病の一種（Ph+ ALL）の治療薬の選択を緩和しました。今回承認されたのは.これら2つの疾患の多くの患者さんに有効性が確認されているマルチキナーゼ阻害剤「ポナチニブ（商品名：イクルシグ）」です。
臨床治療では.両白血病の患者は.イマチニブ（グリベック）および第2世代の薬剤であるニロチニブ（テグレトライド）とダサチニブ（ベリル）に強い反応を示すことがあります。このクラスの薬剤は.白血病細胞上のタンパク質複合キナーゼ.特に病気の原因となる異常なBCR-ABLタンパク質を阻害することで効果を発揮します。
しかし.CML患者の30～40％はイマチニブに耐性があります。そして.これらの患者のうち.ニロチニブとダサチニブで効果的に治療できるのは40～50％だけです。
“ポナチニブの有効性は.これまでの複合型キナーゼ阻害剤治療に耐性を持つCMLやPh+ ALLの大多数の患者の治療成績を大幅に改善するでしょう。” そう語るのは.テキサス大学医学部アンダーソンがんセンター白血病研究ユニットのホルヘ・コルテス教授（医学博士）です。
Cortes氏はさらに.「変異の有無や病期にかかわらず.患者さんで臨床的な反応を観察することができます。これは.白血病の患者さんにとって.新しく貴重な治療の選択肢となります。”と述べています。
治療ギャップを埋める新薬
プナチニブは.CMLおよびPh+ ALLの治療薬として過去4カ月間にFDAから承認された3番目の薬剤で.腫瘍医はこの患者集団の治療において幅広い選択肢を持つことになります。
承認された3つの薬剤すべての臨床試験は.コルテス氏が陣頭指揮を執っています。他の2つの薬剤は.ベルスチニブ（ベルスライド）とオマデシタビン（ネオルビシン）です。以前に承認された3つのCML治療薬の臨床試験も.コルテスや他の白血病研究所のスタッフが主導しています。” 腫瘍を治療するためにできるだけ多くの治療法を持つことは.すべての患者に単一の薬剤や併用療法が有効であることは極めてまれであるため.我々にとって非常に重要です。「とコルテス氏は述べました。
「これらの新薬は.治療におけるさまざまなギャップを埋めるものであり.さまざまな方法で患者さんに貢献することができます」とCortes氏は述べています。
「私たちは.すべての患者さんに効果的な治療の選択肢を提供したいのです」とCortes氏は述べています。”
プネクチニブ（イクルシグ）
ARIAD社によって開発されたポナチニブは.難治性の突然変異に対抗するために設計されています。その中でも最も顕著なのがT35I変異で.最大で患者の20％に発現し.他の複合型キナーゼ阻害剤が変異タンパク質の結合部位に結合するのを妨げています。
コルテス社は.今年12月初旬にジョージア州アトランタで開催された第54回米国血液学会年次総会および大会において.重要な第II相臨床試験を発表しました。この試験では.ポナチニブが早期CMLだけでなく.最も変異が激しく.治療が困難な進行性CMLである加速性および急性CMLにおいても奏効することが示されました。
早期CML患者に対する15ヶ月の中間フォローアップでは.267人中149人（56%）が優勢な細胞遺伝学的奏効（Ph染色体を持つ細胞が35%以下）を示し.46%が細胞遺伝学的完全奏効（骨髄中にPh染色体を持つ細胞がない）を示しました。
T315I変異を有する慢性期CML患者64名のうち.45名（70％）が優位な細胞遺伝学的奏効を示し.そのうち66％が完全な細胞遺伝学的奏効を達成しました。加速期および急性期のCML患者において.主に血液学的奏効（血液中のCML細胞の大部分が減少）を示した患者の割合は.それぞれ57％および34％であった。
ベルスチニブ（ベルスリド）
9月にFDAの承認を受けたベルスチニブは.第二世代の複合型キナーゼ阻害剤で.耐性を引き起こすBCR-ABL変異の多くを打ち消す。しかし.例外があり.それはT315I変異で.この変異に有効なのはポナチニブだけである。
「ベルスチニブの効果は.ダサチニブやニロチニブと同等です」とコルテス氏は述べた。”ベルスチニブと他の2剤の明確な違いは.BCR-ABLとSRCのみに作用し.より優れた活性特異性でその発現を阻害するため.重篤な薬物副作用が起こりにくいことです。”
例えば.ベルスチニブは.他の複合型キナーゼ阻害剤で起こりうる心毒性や膵炎を起こしません。” 患者さんにとって適切な薬剤を選択しようとするとき.ベルスチニブは良い選択です。他の合併症や併発症がある患者さんには.最良の選択肢かもしれません」とCortes氏は述べました。
ベルスチニブという商品名で知られ.ファイザー社が市場に導入しています。
オマシタキシン（シネフリン）。
オマシタキシンの作用機序は.他の5つの複合型キナーゼ（阻害剤）とは全く異なるものである。BCR-ABLタンパク質の活性を阻害するのではなく.異常なBCR-ABLタンパク質の合成を阻害することによって作用します。
「これは.他の複合キナーゼ阻害剤で効果がなかった患者や.他の複合キナーゼ阻害剤に耐えられない患者にとって重要な治療選択肢です」とコルテス氏は述べました。”少数のそのような患者は.新しい治療を求めることによって.良い結果を得る必要があります。”
オマセタシンは.CMLの治療に長年使用されてきた臨床用薬剤（ハイパートリゴネリン）の合成版で.中国で発見された常緑樹が起源です。オマシタキシンは.ポナチニブなどのように異常タンパク質の活性を阻害するわけではありませんが.BCR-ABLタンパク質の発現を阻害し.薬剤耐性CML-T315I変異型CMLなど-に作用します。
商品名はNeorebで.イスラエルのTeva Pharmaceuticals社から販売されています。オマダクタシンとコンプレシンキナーゼ阻害剤を組み合わせた臨床試験が計画されている。
次へ。CMLを撲滅するための個別化治療
FDAからグリベック（イマチニブ）が承認される以前は.CML患者の5年生存率は約50％に過ぎなかった。現在では.先に承認されたこれら3つの薬剤により.CML患者の5年生存率は90%に達しています。このうち.グリベック（イマチニブ）とテグレトール（ニロチニブ）はスイスのノバルティス社が.ベリルはドイツのブリストル・マイヤーズスクイブ社が市場に送り出したものです。
とはいえ.まだ多くの大きな課題に直面していると.コルテス氏は警告する。「各薬剤がどのような患者に適応されるかを特定する必要がある。例えば.どのタイプの患者がイマチニブで良好な治療を受けられるのか.どの患者が出発点としてこの新薬を必要とするのか。” 彼は.”現在.各患者の治療薬の選択は.イマチニブ.ダサチニブ.ニロチニブから始まっています。”と述べています。
また.現在の治療薬はCMLを極めて低いレベル.あるいは検出不可能なレベルまで低下させていますが.それでもほとんどの患者さんは再発を防ぐために服薬を守らなければなりません。”私たちは.患者が病気が再発しないそのレベルに到達し.その結果治療を停止する正確で確実な時間を知らされたいのです。”
「この目標を達成できるようにするには.病気が完全に根絶され.効果的な治療で大多数の患者が治癒する臨床治療エンドポイントを決定するための信頼できるツールを開発しなければなりません」とコルテス氏は述べました。”現在の研究であるこの2つの分野には.まだやるべきことがたくさんあります。”