キャッスルマン病（CD）は.原因不明の反応性リンパ節腫脹症の一つで.臨床の場ではあまり見かけません。
I. はじめに
キャッスルマン病（CD）は.原因不明の反応性リンパ節腫脹症の一つで.比較的まれな臨床疾患である。 この病態は.程度の差こそあれ.リンパ濾胞.血管.形質細胞の著しい過形成によって特徴付けられ.臨床的には深部または表層のリンパ節の著しい腫脹によって特徴付けられる。
CDは1820年代に初めて報告され.1954年にCastlemanらが縦隔に限局した腫瘍様腫瘤を組織学的に証明し.血管性濾胞リンパ節過形成と呼ばれるリンパ濾胞と毛細血管の著しい過形成を伴うと正式に報告した。 FlendringとSchillingsは.形質細胞の過形成を特徴とするCDの別の形態的亜型を提唱し.しばしば全身症状を呈した。 リンパ節の肥大が非常に顕著であることが多く.時には直径250px以上に達するため.ギガントリンパ節過形成とも呼ばれます。
病因
CDの原因は不明である。 免疫調節の異常がCDの開始因子であるとする説もある。中心例の25％はHHV-8感染との関連が臨床的に証明されており.少なくとも一部のCDは悪性B細胞過形成の危険性があり.少数派の多中心型は悪性リンパ腫に移行するとも考えられている。 しかし.経過観察された症例の大半は悪性に転じることはない。
III.病理学
拡大したリンパ節の生検では.上記のようなCD特有の病理学的変化が見られます。 病変は主に全身のリンパ系組織を侵し.時に節外組織を侵すこともある CD病理は2つのタイプに分類される。
Hyaline vascular type：80%〜90%の症例。 リンパ節の直径は3～175px.大きいものでは625px.重さは700gに達し.顕微鏡検査ではリンパ節に多数の肥大したリンパ濾胞様構造が散在していることがわかります。 毛包を貫通する小血管が数本あり.内皮の著しい腫脹と血管壁の肥厚を認め.後にガラス状の変化を示した。 血管の周囲に好酸性またはヒアルロン酸の物質がさまざまな量で存在します。 濾胞の周囲にはリンパ球が円形に配列した多層膜があり.特殊なオニオンスキン状の構造や.濾胞の間に毛細血管とリンパ球.形質細胞.免疫芽細胞がより肥厚した毛細血管帯を形成し.リンパ洞は消失するか線維化します。 一部の症例では.過形成リンパ濾胞は主に小さなリンパ球からなり.小さな胚中心を含む濾胞はわずかで.リンパ球型として知られています。 このタイプは濾胞性リンパ腫と混同されやすい。
形質細胞型：10％～20％の症例。 発熱.倦怠感.体重減少.貧血.赤血球沈降速度増加.血中ガンマグロブリン増加.低アルブミン血症などの全身症状が見られることが多い。 リンパ節を切除すると症状が消失することもあります。 顕微鏡検査でもリンパ節に濾胞性過形成が見られるが.小血管の侵入や濾胞周囲のリンパ球の増加は明血管型に比べてはるかに少なく.典型的なオニオンスキン様構造も見られないのが通常である。 このタイプの主な特徴は.あらゆるレベルの毛包間形質細胞が斑状に増殖し.ラッセル小胞が見られる一方.少数のリンパ球と免疫芽細胞が残存していることです。 透明血管型の活動期とされ.TCRβやIgH遺伝子再配列を有する場合があります。 カポジ肉腫は.プラズマ細胞型の患者のうち.CDを伴うAIDS患者に最も多く見られる少数例として報告されています。
少数例ですが.病巣が多発性リンパ節に浸潤し.節外多臓器浸潤を伴うものがあり.両者の病態は混合型と表現されます。 これらの病的特徴を併せ持つ単一の病変を持つ少数の患者さんは.別の意味で混合型であると考えられます。
病態の解明
リンパ節の濾胞に複数の血管新生センターが存在すること.一部の症例では血管脂肪腫成分が存在すること.また.通常はリンパ組織が存在しない部位に病変が発生することから.奇形腫瘍であることが示唆され.血管像も他の血管奇形と類似しているとされています。 形質細胞の過形成が主体のCDは.リンパ節構造の残存を伴う形質細胞免疫芽細胞や毛細血管の過形成などの炎症性病態.慢性疾患貧血における血沈上昇.低アルブミン血症.ポリクローン免疫グロブリン増加などの臨床症状から.感染（主にウイルス）や炎症と関連があると考えられている。 免疫調節の異常がCDのイニシエーションファクターであるとする説もある。古典的な免疫不全症であるAIDSはCDとカポジ肉腫を伴い.少数派のCDはカポジ肉腫に移行することがある。臨床的には.一部の患者は自己免疫性血小板減少.抗核抗体陽性.リウマトイド因子陽性または CD病変の形質細胞の免疫組織化学的染色が単クローン性であること.一部の患者の血液中に単一の免疫グロブリンが存在すること.多中心性の表現型を持つ少数の患者が悪性リンパ腫に変化すること.などからCDは前腫瘍性病変であると指摘する著者もいます。
IL-6がCDの病態に関与することは.より頻繁に報告されており.例えば.マウスの造血幹細胞へのIL-6遺伝子導入は.CDと同様の病態モデルを得ることに成功した。 また.CDのリンパ節胚中心部のBリンパ球がIL-6を大量に分泌すること.病巣切除後の臨床状態の改善に伴い.血清IL-6値の上昇が減少することが明らかにされています。 また.カポジ肉腫ヘルペスウイルス（KSHV）として知られるヒトヘルペスウイルス8（HHV-8）のCD発症への関与が動物実験で証明されています。
V. 症状
CDは臨床的に局所型と多中心型に分けられます。
局所型は若年者に多く.発症年齢の中央値は20歳である。病態の90%はヒアルロン酸血管である。 患者は.痛みを伴わない単一のリンパ節の腫大を認め.これがゆっくりと成長して直径数センチから約500pxの大きな腫瘤を形成し.リンパ組織のどの部位にも発生しうるが.縦隔リンパ節が最も多く.次いで頸部.腋窩.腹部リンパ節である。 多くは全身症状を伴わず.切除後も長期生存が可能な良性の経過をたどりますが.10％は形質細胞型の病理で.腹部リンパ節転移が多く.しばしば遷延性低体温や高体温.嗜眠.貧血などの全身症状を伴いますが.切除後はすべて症状が治まり再発しません。
多中心型は局所型に比べ発症頻度が低く.発症年齢も遅く.中央値は57歳です。 表在リンパ節に転移しやすい多発性リンパ節腫脹を認める。 発熱などの全身症状や肝脾腫を伴い.ネフローゼ症候群.アミロイドーシス.重症筋無力症.末梢神経障害.側頭動脈炎.シェーグレン症候群（ドライ症候群）.血栓性血小板減少性紫斑病.口腔や角膜の炎症反応など多臓器病変として20～30％の患者さんに現れることが多いです。 少数例ですが.多発性神経炎.臓器腫大（肝臓.脾臓）.内分泌障害.血清モノクローナル免疫グロブリン.皮膚病変が認められ.POEMS症候群の臨床症状を呈します。 また.多中心型は.しばしば攻撃的な臨床経過をとり.感染症にかかりやすい。
合併症がある。
患者さんの約1/3は.カポジ肉腫やB細胞リンパ腫を併発している可能性があります。
2.神経.内分泌.腎臓の各病態に加え.シェーグレン症候群（ドライ症候群）.血栓性血小板減少性紫斑病などを合併している場合。
VI. テスト
ラボラトリーテスト
1.末梢血 軽度から中等度の正球性貧血で.白血球減少や血小板減少を伴う症例もあり.火鍋網に典型的な慢性疾患性貧血として現れることがある。
2.骨髄像 患者によっては.形質細胞が2％から20％上昇し.形態は正常である。
3.血液生化学的および免疫学的検査肝機能は.血清アミノトランスフェラーゼとビリルビン値の上昇として明らかに異常であるかもしれません腎臓病血清クレアチニン値の上昇血清免疫グロブリンはポリクローナル上昇.より一般的.いくつかの血清はMタンパク質.血沈もそれに応じて増加する表示されます。 抗核抗体リウマトイド因子.抗ヒトグロブリン検査が陽性となる患者もいます。
4.尿ルーチン 軽度の尿蛋白の上昇.ネフローゼ症候群がある場合は多量の蛋白が認められる。
その他のテスト
臨床症状や徴候に応じて.病理検査.X線検査.CT検査.超音波検査.心電図検査などを選択します。
関連検査：クームス試験.モノクローナル・ガンマグロブリン.抗核抗体.血漿細胞.リウマトイド因子.クレアチニン無水物.蛋白定量（尿）.血小板.血沈。
アンシラリーテスト
病理組織学的検査 リンパ節腫脹の生検では.上記のCDに特異的な病理学的変化が認められます。 病変は主に全身のリンパ系組織を侵し.時にリンパ節外組織を侵すこともある CD病理は以下の2種類に分けられる。
(1）ヒアルロン酸血管型：80％～90％のリンパ節に.多数の拡大したリンパ濾胞様構造が散在して認められる。 毛包を貫通する小血管が数本あり.内皮の著しい腫脹と血管壁の肥厚を認め.後にガラス様変化を示す。 血管の周囲に好酸性またはヒアルロン酸の物質がさまざまな量で存在します。 濾胞の周囲にはリンパ球が円形に多層に配列し.特殊なオニオンスキン状の構造や.濾胞の間に毛細血管とリンパ球.形質細胞.免疫芽細胞がより肥厚した毛細血管帯を形成しています。 大きな標本では.直径3～175px.大きいものでは625px.重さ700gに達するリンパ節が見られる
(2) 血漿細胞型：10％～20％。 リンパ節も濾胞過形成を示すが.小血管や濾胞周囲のリンパ球増殖は透明血管型に比べてはるかに少なく.一般に典型的なタマネギ皮様構造も認められない。 このタイプの主な特徴は.あらゆるレベルの毛包間形質細胞が斑状に増殖し.ラッセル小胞が見える一方.少数のリンパ球と免疫芽細胞が残っていることである。 ヒアルロン酸血管型の活動期とされ.TCRβやIgH遺伝子再配列を有することもある。 少数例ですが.病変が多発性リンパ節に浸潤し.節外多臓器浸潤を伴う場合もあり.病態はこの両タイプに特徴付けられます。 また.1つの病変が両方のタイプの特徴を持つ少数の患者さんは.別の意味で混合型であることが知られています。 形質細胞型の患者さんには.少数ですがカポジ肉腫が報告されており.CDを伴うAIDSが最も多く見られます。
2.臨床像.症状.徴候に応じて.X線.CT.超音波.心電図を選択する。
VII. 診断
CDの臨床症状は特異的ではなく.全身症状の有無にかかわらず.明らかなリンパ節腫脹を示す人はCDの可能性を考える必要があり.診断のためにはリンパ節生検を行い.上記のようなCDの典型的な病理学的変化を得ることが必要です。 また.確定診断の前に.様々な関連疾患の可能性を除外する必要があります。
鑑別診断
CDは.悪性リンパ腫.各種リンパ節の反応性過形成（多くはウイルス感染による）.形質細胞腫.AIDS.リウマチ性疾患と鑑別する必要があります。 これらの疾患は.臨床症状や病理学的変化がある程度類似しており.免疫組織化学的検査を含む慎重な病理学的検査と.特定の原病態の検出が鑑別のポイントになります。 本疾患のリンパ節腫脹は.以下の疾患との鑑別が必要です。
リンパ腫は.持続的または周期的な発熱.全身のかゆみ.脾臓の腫大およびやせを呈することがあります。 主な違いは病理学的なもので.この病気は著しい血管の増殖が特徴です。
2.血管免疫芽細胞腫リンパ節症は.非腫瘍性の免疫増殖性異常疾患である。 臨床的には.女性に多く見られ.発熱.発疹やかゆみを伴う全身のリンパ節腫脹を呈します。 リンパ節病理は.リンパ節の破壊と毛細血管壁の免疫芽細胞としての増殖が特徴である。 血管内皮細胞は細胞間PAS陽性で.非晶質物質の沈着と好酸球性無構造物質の細胞間沈着を認める。 生検は区別することができます。
3.原発性マクログロブリン血症 モノクローナル・マクログロブリンを大量に分泌するリンパ形質細胞の増殖と.骨髄および髄外臓器への広範な浸潤を主徴とする疾患である。 血清中にモノクローナルIgMが多量に存在し.骨破壊はなく腎臓の障害もない.臨床的には肝・脾リンパ節腫大があり.約半数は粘液過多である。
多発性骨髄腫は.増殖した形質細胞（または骨髄腫細胞）が骨や軟部組織に浸潤して一連の臓器機能障害を引き起こす代表的な形質細胞疾患で.臨床症状として骨痛.貧血.腎障害.免疫機能異常.高カルシウム血症がみられます。 骨髄腫細胞は肝臓.脾臓.リンパ節.腎臓に浸潤する傾向があり.CDリンパ節腫大は明らかで.リンパ節生検で鑑別可能である。
VIII.治療
大部分の患者は長期間生存し.再発はまれである。 形質細胞型の限局性CDは.全身症状を伴う場合.病変リンパ節を切除すると速やかに消失することがあります。
多中心性CDの場合.病変が数カ所にしか及ばない場合は.外科的に切除し.その後.化学療法や放射線療法を行うことが可能です。 悪性リンパ腫には.通常.化学療法が併用されます。 また.自家造血幹細胞移植も治療の選択肢の一つです。
IX. 予後
局所病変では予後良好ですが.単クローン性低ガンマグロブリン血症を伴う多中心性病変では予後不良で.悪性転化やリンパ腫の素因となることがあります。