コンセプト】.
アルツハイマー病（AD）は.老年期および前期高齢者に発症する中枢神経系の変性疾患であり.老年期の認知症の中で最も多いタイプです。臨床的には漸減的に始まり.初期には記憶障害が現れ.全体的な認知機能の低下と日常生活動作の漸減が進行し.様々な精神症状や行動障害を伴うことがあります。本疾患の病因・病態は未だ不明です。病態は.神経炎症性プラーク.神経原繊維のもつれ.神経細胞の消失.アミロイド血管症などを特徴とする。首都医科大学玄武病院神経科 周愛宏
疫学
ADは老年期の認知症の中で最も多く.老年期の認知症患者全体の50～60％を占める。65歳以上のAD有病率は約4％で.65～90歳の間で5歳上がるごとに約1倍になり.85歳以上では23％に増加する。
ADの主な危険因子は.高齢.女性.遺伝的要因です。近年では.高脂肪食.病的肥満.高血圧.糖尿病.高脂血症などの血管性危険因子もADのリスクを高めることが多くの研究で示唆されています。高学歴.活発な社会活動.定期的な運動は保護因子となり得る。
発症メカニズム］
ADの正確な病因は不明であり.加齢.遺伝的要因および環境的要因が組み合わさった結果であると考えられている。いくつかの説があるが.その中でもアミロイドカスケード仮説が有力である。
アミロイドカスケード仮説とは.βアミロイドペプチドが脳内の正常な産物であり.Aβには主に3つのタイプがあるとするものである。Aβ1-40.Aβ1-42.Aβ1-43の3種類である。一連の病態により.最終的には神経細胞の減少や伝達物質の異常が起こり.臨床的な認知・行動症状を引き起こします。
2.タウタンパク質のリン酸化異常仮説 タウタンパク質は微小管に結合して細胞骨格の安定性を維持する微小管結合タンパク質です。AD患者の脳ではタウタンパク質が異常にリン酸化され.リン酸化されたタウタンパク質は凝集して二本鎖のらせん状フィラメントを形成し.これが神経原線維絡まりの主成分となって神経毒性を発揮していることが分かっています。一方.正常なタウタンパク質が減少すると微小管の崩壊が起こり.軸索の輸送が中止または阻害され.軸索変性や神経細胞死が引き起こされる。
3. 遺伝的仮説 ADは発症年齢により.早期発症AD（65歳未満）（早期発症アルツハイマー病.EOAD）と後期発症AD（65歳以上）（後期発症アルツハイマー病）に分けられる。FADはほとんどが早期発症で.AD全体の約10%を占める。FADはほとんどが早期発症で.AD全体の約10％を占め.常染色体優性遺伝をします。FADの原因となる変異は.APP遺伝子.プレセニリン1（PS1）遺伝子.プレセニリン2（PS2）遺伝子の変異の3つが同定されています。アポリポ蛋白E（ApoE）ε4遺伝子型（ApoEε4）は.遅発性家族性ADや播種性ADの素因遺伝子である。
4. 神経伝達物質仮説 AD患者の脳内では.興奮性アミノ酸.ノルエピネフリン.5-ヒドロキシトリプタミン.ドーパミンなど様々な神経伝達物質の異常が見られる。
5. その他の要因・仮説 ADの発症機序については.酸化ストレス仮説や微小循環障害仮説など他の仮説もあるが.いずれもAβに関連する.あるいはAβの増加をもたらす.あるいはAβカスケード反応に関与するなど.アミロイドカスケード仮説を多面的に支持するものであった。
臨床症状
ADは40歳から90歳の間に発症することが多く.特に老年期（65歳以降）に発症することが多く.中には老年期以前に発症するものもある（早期発症型AD）。臨床的な発症は漸進的であり.状況記憶障害を早期かつ顕著な症状として進行していきます。進行すると.歩行異常やけいれんを起こすこともあります。最終的には寝たきりになります。
1. 認知機能障害 認知機能障害は.ADの中核的な症状である。
(1)記憶障害 AD患者様の初期に顕著な症状は.状況記憶障害です。最近の出来事を思い出すことができず.物がどこに置かれていたかを忘れたり.最後に食べた食事さえも忘れてしまうことがよくあります。
(2)見当識障害 病気の初期には.患者さんは現在の年.季節.月.曜日がわからなくなる.時間見当識障害を発症することがあります。軽症から中等症の段階では.位置の見当識がつかなくなり.道に迷いやすくなります。重症になると.室内で迷子になり.大切な人や自分自身さえも認識できなくなります。
(3)遂行機能障害 AD患者さんでは.早期から遂行機能に異常があり.意欲の低下.硬直的・固定的な思考.新しい環境への適応能力の低下.問題解決能力の低下などがみられます。
(4) 失語症 早期のAD患者さんでは.言語障害.空虚言語.明らかな書字障害を発症することがあります。病気が進行すると.読み書きの能力はさらに低下し.話し言葉には実質と論理性が欠落します。重症になると.定型的な言葉が出現し.末期には無口になってしまいます。
2. 日常生活能力の低下 上記のような認知機能障害により.日常生活能力が低下していきます。軽度のADでは.患者さんは.仕事.自立した買い物.自立した旅行.料理などの複雑な日常生活を営むことが困難になります。中等度のADでは.患者さんの基本的な日常生活が悪化し.自分のことは自分で完全にできなくなります。重度では.食事や排便に介助が必要となります。
AD患者様には行動・精神症状がよく見られ.中でも無気力.抑うつ.焦燥.睡眠異常が最も多く見られます。気分の変化や感情的な無関心は.通常.病気の初期に起こります。病気の中・後期には.睡眠異常.幻覚.妄想などの他の精神症状や.多動.徘徊.攻撃性などの行動症状もよくみられます。
4. 神経学的徴候 ADの初期には局所的な神経学的徴候はありませんが.局所的な徴候がある場合はADの診断を疑う必要があります。神経症状は末期に現れることが多く.平衡障害.歩行異常.筋緊張の亢進.ミオクローヌスなどです。最終的には完全に起立・歩行ができなくなり.長期間の寝たきりとなります。
付帯する検査
1. 血液.尿および生化学的検査 AD患者は.血液.尿および生化学的検査のルーチンは正常である。血液.尿.生化学検査は.(1)肝・腎機能不全.VB12欠乏症など他の認知症の原因を除外するため.(2)貧血.電解質異常.感染症などの合併症を判断し.治療の指針とするため.の二つの目的をもっています。
2. 脳脊髄液検査 AD患者において.定期的な脳脊髄液検査は正常である。特異的な生化学的指標により.Aβ42の減少.総タウタンパクの増加.リン酸化タウタンパクの異常などを検出でき.補助的な診断価値がある。
3.構造画像検査 早期の脳萎縮は主に海馬と内側側頭葉.後期の広範囲な脳萎縮は主に側頭葉.頭頂葉.前頭葉前部灰白質萎縮。CT検査は経済的で便利ですが.MRIはより敏感です。
4. 遺伝子検査 常染色体優性遺伝の AD 家系では.変異遺伝子を同定するために遺伝子検査を行う必要がある。非疾患者である家族の変異遺伝子を調べることで.将来の発症を予測することができる。
診断と鑑別診断
ADの診断は.海馬や側頭葉の萎縮を除く他の疾患による認知機能低下が臨床的に確率されていれば可能である。
ADは他の原因の認知症との鑑別が必要であり.幻覚.抑うつ.精神病性行動症状を併発するADは.せん妄.抑うつ証拠.統合失調症との鑑別が必要である。また.軽度のADは良性健忘症との鑑別が必要である。
軽度ADは良性健忘と鑑別し.良性健忘は高齢者の思考の負担を軽減するために早期ADと鑑別することが望ましい。
表1 軽度ADと良性健忘症の鑑別について
軽度AD
良性健忘症
記憶障害
重度の記憶障害であるため.治療が必要ない。
後で思い出す可能性が高いので.手助けが必要
記憶の確認は通常より多いか.以前よりかなり少なくなっている。
記憶力は正常であることが多い
記憶障害は生活に大きな影響を与える
一般に.生活には影響しない
その他の認知機能
方向感覚.視空間機能など.他の認知機能にも障害がある。
その他の認知機能は正常である
日常生活能力
以前より低下している
普通に自立して生活できる
情緒的な性格
大きく変化する可能性がある
大きな変化なし
進行度
数年にわたる継続的な進行
多くの場合.安定したままである
2. AD と他の認知症との鑑別 認知症は複数の原因により発症する症候群であり.認知症の種類により治療法や予後が異なるため.鑑別が必要である。
(1）血管性認知症は.比較的突然（数日から数週間）に発症し.経過が変動することが多く.四肢の片麻痺などの脳卒中の兆候を伴うことが多く.頭部CTやMRIで脳卒中病変を明確に確認できることが多いのが特徴です。ただし.皮質下小血管型認知症は比較的陰湿で進行が遅いため.時にADとの鑑別が困難な場合があることに注意が必要です。
(2) 前頭側頭葉変性症 比較的まれな脳の変性疾患で.老化の初期に発症することが多く.行動性人格変化（前頭側頭葉型認知症）や言語障害（進行性非流動性失語.意味認知症）が早期かつ顕著に現れますが.記憶.志向.視空間機能は初期に比較的維持されています。
(3）レビー小体型認知症 レビー小体型認知症の3つの中核症状は.変動する認知機能障害.パーキンソン症候群.特徴的な幻視です。また.抗精神病薬に対して過敏に反応します。一方.ADの患者さんでは.認知機能障害が持続し.幻覚やパーキンソン症状は病気の後半に出現するため.鑑別が可能です。
また.ADは他の皮質下認知症（パーキンソン病.ハンチントン病.肝硬変.進行性核上性麻痺など）との鑑別が必要で.プリオン病などの感染性脳症.正常脳圧水頭症.代謝性および中毒性認知症の除外に注意する必要があります。
治療
ADの治療の目的は.病気の進行を遅らせ.患者さんのQOLを向上させ.家族の負担を軽減することです。治療の原則は以下の通りです。早期予防・早期治療 AD は慢性かつ継続的に進行する疾患であるため.長期間の定期的な薬物治療が必要です ③定期的なフォローアップ 薬効や副作用の評価.疾患の進行の評価.薬剤や治療計画の調整 ④ケアの強化 患者さんは合併症で死亡することが多いため.日常のケアを強化し.合併症を予防・治療することが重要で す。ADの治療には.以下のような側面があります。
1. 認知・生活能力の向上 薬理学的側面と非薬理学的側面の両方を含む。
(1) 非薬物療法 脳活動や認知運動が.患者の認知機能を改善したり.認知機能の低下を遅らせることができる可能性があることを示唆する研究がある。患者には.本.新聞.パズルなどを読むなど.特定の活動をできる限りさせるべきである。患者の存在能力を可能な限り維持し.介護者は患者のためにすべてを行うべきでない。
(2) 薬物療法 現在.ADの治療薬にはコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル.カルボプラチン.国産薬シサニンA）と興奮性アミノ酸受容体拮抗剤（塩酸メマンチン）の2種類があります。全体の選択原則は 軽度AD患者にはコリンエステラーゼ阻害剤を優先し.一方が無効であれば他方に切り替え.両方が無効であれば興奮性アミノ酸受容体拮抗剤に切り替えるか.追加することができる。中等症患者には.コリンエステラーゼ阻害剤が無効な場合は他のコリンエステラーゼ阻害剤に切り替えるか.興奮性アミノ酸受容体拮抗剤を追加することができる.②重症患者には.興奮性アミノ酸拮抗剤が優先される。また.両薬剤の禁忌に留意する必要があり.一方の薬剤に禁忌あるいは相対的禁忌を有する患者は.他方の薬剤を好むことがある。また.塩酸メペリジンはAD患者の興奮に対して一定の改善効果があり.高齢で虚弱な患者や精神・行動面の症状が顕著な患者には好ましいと考えられる。
その他の薬物としては 精神刺激薬 ピラセタム.アニラセタム（別名：オラセタム）などのピロリドン系薬剤 ②エルゴアルカロイド ジヒドロエルゴアルカロイド.エルゴブロメライン ③イチョウ葉エキス。これらの薬剤は有効である可能性があり.臨床的に試すことができるが.研究結果に一貫性がない。
2. 精神・行動症状のコントロールには.薬理学的方法と非薬理学的方法の2つがあります。
精神症状や行動症状は認知症患者に多く見られ.患者の死亡率や介護者の負担を増加させます。精神症状や行動症状を適時かつ効果的にコントロールすることは.患者さんやご家族のQOL（生活の質）を向上させることにつながります。現在.精神行動療法の改善には.主に非薬物療法と薬物療法の2つのアプローチがあります。
(1)非薬物療法は.主に患者さんや介護者への心理的介入を行うもので.精神行動を改善するために望ましい治療方法です。介護者は患者を尊重し.優しい言葉をかけながら.患者の精神行動症状を誘発しないよう.安全で比較的静かな環境を維持する必要がある。非薬物療法の前に.患者の行動や感情の変化を分析し.原因や誘因を特定し.的確で的を射た治療を行うことが必要である。治療後は.治療効果を検証し.症状を再評価して.次の治療ステップにつなげる必要がある。
(2) 薬物療法
うつ病 選択的5水酸化トリプタミン再取り込み阻害薬は.現在高齢者に多く使用されている。そのような薬には.フルオキセチン（プロザック）.パロキセチン（セルトラリン）.シタロプラム.セルトラリンなどがある。
不安症 ベンゾジアゼピン系薬剤は不安の改善に有効であるが（バリウム.ローラなど）.これらの薬剤の長期使用は薬剤耐性や依存を招くため.不安症治療への臨床応用は短時間作用型製剤を選択し.治療期間は最長でも4週間以内.または間欠的適用が望ましいとされる。その後.精神安定剤の使用は中止する。パニック障害やパニックに対しては.選択的5HT再取り込み阻害剤を試すことができる。
幻覚.妄想.激越.攻撃性などの精神症状
塩酸メペリジンは.興奮.攻撃性.落ち着きのない症状の改善が認められており.最初に追加することができます。選択的5-HT受容体再取り込み阻害剤は.気分の改善に有用である。上記の薬剤が無効な場合には.クエチアピン.オランザピン.リスペリドンなどの新しい非定型抗精神病薬を使用することができるが.その副作用について家族に説明する必要がある。以下の原則に留意する必要がある。(1) 低用量から開始する.(2) ゆっくりと増量する.(3) 少し長い間隔で増量する.(4) できるだけ最小の有効量を用いる.(5) 病気を緩和するが.完全なコントロールを求めない.(6) 薬物の相互作用に注意する.(7) 治療を個人化すること。
3. 合併症の治療 ADの後期では.患者は自分で食べることができず.歩行が不安定になり.ベッドで過ごすことになります。栄養失調.転倒.骨折.肺・尿路感染症.褥瘡などが起こることが多く.これらの合併症が起こらないようにケアを強化し.合併症が起こった場合は的を射た治療対策を行う必要があります。