症例の簡単な説明 患者.男性.35歳。2010-12-20に「2ヶ月前から咳と痰が出る」とのことで入院した。少量の白い泡状の痰を伴う咳が断続的にあり.明らかな黄色い痰はなく.発熱.寝汗.胸痛.胸部圧迫感などがあった。胸部外部CTでは右肺陰影.両肺に多発性結節を認めた。過去の喫煙歴は20パック年であった。入院後.検査で右鎖骨上リンパ節と穿刺による転移性腺癌.脳MRIで複数の小結節.骨ECTで複数の骨転移が示唆された。2010-12-25と2011-1-15にAP-T1-2化学療法（rilpitide 900mg d1.cisplatin 45mg d1-3）を施行した。2011-2-8.胸部CT（図1）によりPDの有効性が評価され再入院.腰仙部の骨痛が出現したため.2011-02-11にトローチによるセカンドライン内服を開始.2011-02-15に腰仙部放射線療法を開始した。2011-4-19.頭頸部の痛みと違和感が出現し.現地病院にて鎮痛剤などの対症療法を行ったが.症状は改善しなかった。2011-4-23.頭頸部痛が増強し.目のかすみ.せん妄などの精神神経症状が出現し.2011-4-29に当院入院となった。 入院後.精神状態不良.反応不良.診察協力不良を認め.2011-4-29に当院病棟に入院。頭部と顔面に暗赤色丘疹が数個あり.頸部はやや強直.両眼に複視を伴う視力低下.心肺は正常.両下肢筋力は3級.その他は目立った異常はなかった。臨床検査：血液ルーチン.血液生化学は正常であった。緊急検査で脳MR（図3）より.1.両側頭頂部髄膜の斑状高信号陰影.髄膜転移病巣と考えられる。2. 原発脳内の多発性転移は顕著な所見を認めなかった。緊急に頸部MRを精査したところ.頸椎と上部胸椎に複数のラメラ状の異常信号が認められ.骨転移と考えられた。 修正診断：右肺腺癌T4N3M1（両肺.骨.脳.髄膜）-ステージIV ECOGスコア2 施術。入院後.デキサメタゾンとマンニトールによる脱水症状の対症療法を行い.放射線治療科と相談の上.脳と頚椎に放射線治療（共に30Gy/10Fx）を行い.院外の神経内科医に相談し鎮静剤による対症療法を行ったが.1週間たっても症状の大きな改善は見られなかった。髄膜病変の進行傾向が示唆された．入院後5日目にトロカインを200mgに増量して経口投与した。トロカイン投与3日目.患者の脳内頭痛は徐々に緩和し.視力はやや回復し.せん妄などの精神症状は消失したが.明らかな下痢はなく.皮膚毒性は同時にII度まで悪化した。放射線治療終了後.トロカイン200mgによる治療を継続し.脱水.ホルモンの投与は徐々に弱くなった。半月後に脳MR（図5）を再測定したところ.髄膜病変の改善が示唆された。トローチ200mgの投与1ヶ月後.頭痛.頚部痛.目のかすみなどの症状は基本的に消失し.筋力も正常であった。両下肢の筋力低下を伴う両腰部転移と脊髄神経の圧迫が認められたため，外科的治療のため外部病院へ転院した。 髄膜転移の病因と機序について。髄膜転移は悪性腫瘍の重大な合併症であり.腫瘍の種類によって発生率が異なり.肺癌では約5％である。髄膜転移はほとんどが血行性で.主に動脈.静脈.リンパ系を経由して起こる。肺がんの原発部位から腫瘍細胞が血液循環に流されて脳に到達し.主に大脳皮質と髄質の接合部や髄膜にとどまって増殖することがあります。脳脊髄液転移は.神経.特に後頭蓋窩の神経を包む軟髄膜を侵すことがあります。また.化学療法.手術.放射線治療.薬剤などの医療行為や検査手段など様々な原因によって血液脳関門が破綻することがあり.これも悪性腫瘍の頭蓋外軟髄膜転移の主な原因となっています。血液脳関門が一度破壊されると.髄膜転移も急速に起こる可能性があります。この場合.脳腫瘍細胞が脳転移を基盤として髄膜に転移することも考えられる。 2. 髄膜転移の臨床症状 髄膜転移の臨床症状は.主に頭蓋内圧亢進症候群で.頭痛が最も多く.次いで吐き気と嘔吐がそれぞれ起こります。この患者さんの状態.すなわち.多発性の脳転移を有する進行した肺がん患者さんの状態と組み合わせると.以下のようになります。多発性脳転移を有する進行性肺がん患者において.リピトールとシスプラチンの併用化学療法を2サイクル行った後.トロカインによるセカンドライン標的治療を行ったところ.2カ月後に全身病変の改善にもかかわらず頭痛や吐き気などの頭蓋内圧亢進症状が現れ.次いで不眠.霧視.せん妄などの神経精神症状が出てきて.これらの症状は概ね肺がんの髄膜転移の典型的症状と整合していることが確認されました。 髄膜転移の最も貴重な診断手段は.脳の磁気共鳴画像法（MRI）である。MRIは本疾患の診断に重要な役割を果たし.腫瘍はT1Wで低信号と等信号.T2Wで高信号を示し.エンハンススキャンT1W撮影の感度は最も高い。しかし.MRIにも偽陽性があり.例えばMRIの増強はしばしば炎症性髄膜病変との鑑別が困難であり.臨床症状や脳脊髄液性状や剥離細胞の検査と組み合わせる必要がある。しかし.臨床では脳脊髄液の剥離細胞の陽性率は30～50％程度であり.脳脊髄液の細胞診が陰性であっても.患者の肺原発病変と臨床症状.脳のMRI症状の組み合わせで髄膜転移を診断することが可能である。MRIが一時的に使用できない場合.脳のCT強調スキャンでも参考として髄膜病変や転移病巣での強調を示すことができますが.従来のプレーンCTスキャンでは髄膜転移の診断価値はほとんどありません。本症例では.外来での従来のプレーンスキャンMRIでは髄膜転移がはっきりせず.当院入院後に強化MRIで肺癌の髄膜転移と診断されました。 肺がんの髄膜転移の予後は理想的とは言えず.治療を行わない場合.生存期間中央値は4〜6週間程度と言われています。髄膜転移に対するこれまでの治療法には.脱水ホルモンによる対症療法.局所放射線療法.髄腔内療法.全身化学療法.標的治療などがあります。 まず.進行肺癌で頭蓋内症状が現れたら.髄膜転移を疑った時点から脱水ホルモンなどの対症療法が適用されることが多いです。本当に髄膜や脳への転移であれば.短期間の頭蓋内圧亢進を緩和する効果は良いのですが.定期的に使用する必要がある場合が多いのです。 髄膜転移が明確に確認された後.局所放射線療法は一部の患者さんの症状を緩和するだけで.クモ膜下腔全体の転移を治療できないため.ほとんどの患者さんに大きな効果はなく.全脳全脊髄放射線療法は高い死亡率と重度の骨髄抑制を伴いやすく.臨床的にはあまり行われない。 髄膜転移に対する治療法としては.かつては髄腔内化学療法が主流であり.投与経路は脳室のオンマヤリザーバーを経由するか.腰椎穿刺を繰り返す方法である。しかし.大量の化学療法剤を数回に分けて髄腔内投与することは重い神経毒性をもたらし.手術の不便さ.特に腰椎穿刺の繰り返しはしばしば患者のコンプライアンスを低下させる原因の一つになっている。 分子標的薬の幅広い応用に伴い.より多くの研究が.エリスロサやトローチなどの上皮成長因子受容体阻害剤（EGFR-TKI）による肺癌の脳転移や髄膜転移の治療の成功を報告しており.おそらくEGFR-TKIの分子量の小ささと血液脳関門を通過する能力に基づいて.EGFR-TKIで治療した患者の脳転移の発生率は化学療法による治療より著しく低い … 前向き臨床試験では.非選択的NSCLC多発性脳転移におけるゲフィチニブ単剤の頭蓋内寛解率は10％.制御率は27％であり.無症状原発脳転移の寛解率は優位な集団（アジア.非喫煙.腺癌）において最大73.9％に達することが示されている。 しかし.本症例では.トローチによる治療で肺病変と脳病変が明らかに改善した上に.髄膜転移を発症したという特殊性があり.肺病変に対する有効な標的治療と症状緩和の過程で.脳病変の悪化と脳内新病変の出現に対してどう対処するか.議論が必要であると思われます。従来の臨床の常識では.標的外病変の出現と標的外病変の著しい進行の両方を総合的に病変進行とみなし.現在の治療の失敗を反映して.現在の治療を中止して新しい治療法に切り替えるべきであると考えられてきた。しかし.最近の報告では.EGFR-TKIは分子量が小さいにもかかわらず.実際に血液脳関門を通過する割合は少なく.脳脊髄液中のトローチ濃度は血清中の1/10以下.その活性代謝物濃度は血清中の約1/2とされており.このクラスの薬剤による治療では脳病変の進行は濃度不足と考えられ.薬剤療法の失敗.すなわち.「薬物療法の失敗」とは考えない方が良い。的と考えられる薬剤耐性の形成 しかし.現在のコンセンサスでは.Progressive Disease（PD）は標的治療の失敗とは見なされていない。もう一つは.脳脊髄液中の有効薬物濃度を高めて治療効果を得ることである。 この症例では.髄膜転移の診断後.脱水治療とホルモン大量投与を行い.同時に全脳放射線治療（30Gy/Fx）を行いました。放射線治療3日目，症状が悪化したため，トロカインを200mgに増量した。対症療法を行ったところ.皮膚毒性はそれ以上悪化しなかった。放射線治療終了後.トロカイン投与10日後に症状はさらに改善し.その後の脳MRIでも脳病変の吸収が改善されていることが確認されました。そこで.トロカイン200mgの治療を継続し.脱水とホルモン剤の投与は徐々に漸減させた。トローチ200mgによる治療を1ヶ月間行った結果.神経症状は基本的に消失しました。また.腰椎転移と脊髄神経の圧迫があったため.外部病院に転院して外科的治療を行いました。 以上.本症例は肺癌の髄膜転移の典型的な症例といえる。この患者さんは.標的治療による全身治療が有効であることを前提に髄膜転移症状を発症し.標的治療薬（トロカイン）の増量を継続したところ.再び髄膜病変がコントロールされたとのことです。したがって.標的治療薬（トロカイン）の増量により脳脊髄液中の有効薬剤濃度を高めることが.このグループの患者さんにとって理想的な治療法であると考えられます。