非発酵性グラム陰性菌（以下.非発酵菌）は.1990年代以降.院内感染症の重要な病原体となり.急速に増加している。 非発酵菌は.グルコースを利用できないか酸化することしかできず（非グルコース発酵）.好気性または一部嫌気性のグラム陰性桿菌の大きなグループで.主にPseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Maltophilus, Burkholderia cepacia, Bacillus faecalisなどがあり.そのなかには 緑膿菌やアシネトバクター属（Acinetobacter baumanniiの80～90％）は.環境適応性が強く.薬剤耐性や播種性が高いため.病院感染症の「スーパーバグ」として特に懸念されており.臨床医が真剣に取り組むべき対象である[1,2]。
1.非発酵性細菌感染症の疫学
近年.非発酵性細菌感染症の疫学は.第一に院内感染.特に肺感染症の増加という2つの特徴を持っている。 中国の14地域の病院を対象とした臨床分離菌耐性サーベイランス（CHINET）では.グラム陰性菌に占める緑膿菌とバチルス菌の割合が年々増加し.2010年には緑膿菌が14.8％.バチルス菌が16.1％に達しています[3]。 最近.中国の16の大規模教育病院で行われた院内肺炎（HAP）の臨床調査では.緑膿菌とフソバクテリウム属菌の分離率がそれぞれ20.9％と29.2％となり.病原細菌の分離率全体の50％を超えて上位を占めており.HAPの診断・治療・予防が大きく進展した時期にこの増加が見られることは考えものである。 第二に.非発酵菌.特に緑膿菌やバチルス属の耐性率が高まっていることです。 細菌耐性に関する世界的な監視データ（SENTRY）によると.非発酵性細菌がHAPの上位病原体の一つであり.一般的に使用される抗菌薬に対する耐性が年々増加していることが示されている[4]。 2010年の中国におけるCHINETサーベイランスデータによると，緑膿菌の耐性率は30.8％，メロペネムの耐性率は25.8％であり，バチルス属（Acinetobacter baumanniiは89.6％）の耐性率は57.1％と高く，汎薬剤耐性（PDR）株は大幅に増加している（緑膿菌1.7％，Acinetobacter属21.4％，Acinetobacter属19.6％，Bacillus属21.0％）。 21.4％）.特に不動菌における薬剤耐性の上昇が顕著であった[3]。 これは呼吸器感染症においてさらに顕著であり.中国におけるHAPの臨床調査では.緑膿菌に対するイミペネムとメロペネムの耐性率は70.7%と48.8%.アシネトバクター・バウマニに対する耐性率は78.9%と76.8%であることが示されています。
非発酵性肺感染症は.比較的特異な臨床的特徴を有しています。 ICUでの長期滞在.人工呼吸.気管切開.中心静脈カテーテルの留置.トリプルセファロスポリンやカルバペネム系抗生物質の長期使用.すでに非発酵性細菌に感染している患者と同じ病室にいる.スタッフの環境衛生や手指衛生が疎かになっているなど.多くの感受性因子があるとされています。 これらの危険因子に加え.好中球減少症などの免疫不全患者.グルココルチコイド療法後.固形腫瘍の化学療法後にも緑膿菌感染症は比較的よくみられ [5].フソバクテリウム属菌による感染症は既存の気道コロニーや長期人工換気を有する患者でよりよくみられる [6]-) 。
2.非発酵性細菌性肺感染症の診断
非発酵性生物による気道のコロニー形成は非常に一般的であるため，非発酵性肺感染症に関する臨床上の最大の混乱は診断の問題である。喀痰または経気管吸引（TTA）から分離した非発酵性生物を，コロニー形成した生物または感染生物といかに区別すべきか？ 抗生物質を合理的に使用するためには.colonisedとinfectedの区別が重要であり.そうでなければ治療の過少または過剰につながる可能性が高いが.まさにこれまでの呼吸器感染症の臨床では.この問題に対処できていなかったのである。 現在の知識レベルでは.これには2つの方法で対応することができます。 まず.臨床で呼吸器検体を採取する際には.患者に十分なトレーニングを行い.必要に応じて気管支鏡の汚染防止用ブラシを使用して採取することで.呼吸器分泌物の検体の質を最大限に高める必要があります。 喀痰検体の品質管理は臨床微生物学研究室で厳重に行う。 喀痰検体は接種前に顕微鏡でグラム染色を行い.その可否を判断し.白血球の貪食や併行の有無.細菌の染色・形態に注意を払う。 呼吸器検体の半定量的および定量的な細菌培養は.重要な臨床的基準値を提供することができる。 次に.呼吸器検体から分離された非発酵性細菌を有する患者における抗生物質治療の必要性は.（i）肺炎に一致する肺滲出液.浸潤.固形変化の新規.持続.または悪化の臨床症状.画像.（ii）基礎疾患.免疫状態.過去の抗生物質治療.人工呼吸期間など病的状態に関連する他の危険因子などの宿主因子.および（iii）に基づいて決定する。 抗生物質治療中の患者で.一旦改善した後に再増悪した場合.非発酵菌の出現と時期を合わせて.副鼻腔炎.尿路感染症.カテーテル関連感染症などの他の感染症を除外すること ④培養陽性結果の臨床的意義を.検体採取方法.検体の質.菌濃度（定量培養.半定量培養）.塗抹で見られるものなどから判断すること。 肺感染症の臨床的証拠があり.純粋な緑膿菌またはアシネトバクター・バウマンニの増殖を示唆する複数の喀痰培養が存在する[1]。
3.非発酵性細菌性肺感染症の治療薬
耐性菌の増加による非発酵性肺感染症に関するもう一つの臨床的混乱は.治療法の問題である。重度の耐性菌に直面して.抗生物質治療をどのように選択するべきか？ かつて非発酵性細菌感染症の治療に用いられた薬剤には.抗Pseudomonasペニシリン.セファロスポリン.アミノトランス.アミノグリコシド.フルオロキノロン.カルバペネムなどがあり.特にカルバペネムは非発酵性細菌感染症の治療に非常に重要かつ有効な薬剤であった。 しかし.近年.非発酵菌の薬剤耐性が急速に進み.同時に他のほとんどの抗生物質にも耐性が生じ.重症薬剤耐性（XDR）株.さらにはPDR株が増加しているため.適用できる感受性薬剤が非常に限られており.緑膿菌の治療薬はポリミキシン.BiapenemやDolinapenemなどの新カルバペネム系.Acinetobacter baumanniiはsulbactam.ポリミキシン.tigecyclineのみが推奨されています。 A. baumanniiに使用可能なのは.スルバクタム.ポリミキシン.チゲサイクリンのみである。 したがって.MDR非発酵性肺炎の臨床管理は非常に難しく.それぞれカルバペネム系.スルバクタム系.ポリミキシン系をベースに.キノロン.アミノグリコシド.ミノサイクリン.チゲサイクリン.リファンピシン.マクロライドを異なる組み合わせで併用した抗生物質がしばしば提唱されます。 例えば.カルバペネム系抗菌薬（イミペネム）とアミカシンまたはイソパミペキシンの併用は.in vitroでMDR緑膿菌に対して4.0％の相乗効果と46.0％の部分相乗効果を示し［7］.カルバペネム系抗菌薬（メロペネム）とサルバクタムの併用はin vitroでカルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニに対して29.2％の相乗効果と47.9％の部分相乗効果を示している［10］。 その結果，in vitroでカルバペネム系薬剤（メロペネム）とスルバクタムの併用は，カルバペネム耐性A. baumanniiに対して29.2％の相乗効果，47.9％の部分相乗効果，10.5％の相加作用を示した [8]． 非発酵性細菌感染症に適用する場合は，スルバクタムを適宜増量する必要があり，海外では6.0～8.0/d（3～4回に分けて投与）が提唱されている。 包括的非発酵性抗生物質の治療原則：①標的療法を堅持し，選択的に必要な経験的治療を行い，可能な限り薬剤感受性結果に応じて感受性抗菌薬を選択する。②緑膿菌感染症には，抗緑膿菌β-ラクタムと抗緑膿菌キノロンまたはアミノグリコシドとの併用療法，カルバペネム耐性特にPDR緑膿菌感染症に対して，推奨併用療法。 カルバペネム耐性緑膿菌感染症.特にPDRに対しては.ポリミキシンをベースとした併用療法が推奨され.ポリミキシンとアミノグリコシドのネブライザー吸入を同時に使用できる；（3）カルバペネム感受性Fusobacterium属に対しては.カルバペネムまたはサルバクタムが推奨され.カルバペネム耐性A. baumannii感染症.特にPDRに対してはサルバクタムをベースに.またはサルバクタムを含有する配合剤で対応し.ポリミキシンまたはチゲサイクリンも選択可能である；（4）カルバペネム耐性Baubacteri感染症に対しては.ポリミキシン（PM）およびチゲシクリンが推奨され.ポリミキシンおよびアミジノグリコシドは併用療法が推奨されているが.PDRに対してはカルバペネム耐性Caibenum（CM）が選択されており.ポリミキシンは選択されてもかまわない。 (iv) 抗生物質のPK/PDの理論的根拠に基づいて投与法と投与経路を最適化する。例えば.β-ラクタム薬はより頻繁に.より長期間投与する必要があり.通常.より大量の投与と長い治療期間の使用を必要とする[1,9]。
4.非発酵性肺感染症の予防
臨床症状や画像所見がなく.呼吸器分泌物のみが非発酵菌陽性であれば.抗感染症療法は一時的に不要となる可能性があることに注意が必要である。 機械的人工呼吸を行っている患者は.状態が許す限りできるだけ早く抜管し.必要であれば非侵襲的人工呼吸器による補助を行うべきである。 一方.臨床現場では予防が見落とされがちであり.非発酵性肺炎を抑制するためには.医療現場における優れた抗生物質スチュワードシップと非発酵性細菌のアウトブレイク防止が最も重要な対策となります。 例えば.抗生物質治療ガイドラインや抗生物質ローテーション戦略の策定.加湿器.吸引器や家具.血圧計の汚染防止.医療スタッフの手指衛生への配慮.感染しやすい患者のベッドサイド隔離と消毒.口腔衛生.医療侵襲手術時の清潔さなどが挙げられる[1]。
参考文献
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の耐性株に対して.他の抗菌剤との併用で効果を発揮します。
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8. Kiffera CRV, Jorge LM, Sampaioa JLM, et al. In vitro synergy test of the buildings.
Acinetobacter baumanniiの臨床分離株に対するmeropenemおよびsulbactamの効果。
Diag Microbiol Infect Dis,2005,52:317-332。
9.アーノルドHM.ソーヤーAM.コレフMH：補助的なエアロゾルの使用。
緑膿菌の治療における抗菌薬療法や
緑膿菌およびアシネトバクター・バウマンニ人工呼吸器関連肺炎の治療におけるエアロゾル化抗菌薬併用療法の有用性
プレスリリース掲載記事 DOIとして2012年2月17日に公開されました。
10.4187/respcare.01556.