疾病の説明
先天性サイトメガロウイルス（cCMV）は.ヒトの先天性ウイルス感染症の中で最も多く.CMVに感染した母親から生まれた子どもでは生後2週間以内に確認され.子宮内感染によって引き起こされる感染症である。 先天性CMV感染症の発症率は.低開発国で1.2％（0.9-1.3％）.中進国で0.39％（0.3-0.5％）である。 サイトメガロウイルスは.ヘルペスウイルス属のDNAウイルスである。 先天性CMV感染症のうち.小頭症.水頭症.頭蓋内石灰化.腹腔内石灰化などの症状が出るのは10％程度で.死亡率は30～40％程度です。 残りの90%は臨床症状を伴わずに生まれてくるが.10%〜15%は聴覚障害や精神遅滞などの後遺症が残ることになる。
病態の解明
ヒトサイトメガロウイルスは.ヘルペスウイルスの一種で.直径150〜200nmの2層のカプシドを持つDNAウイルスであり.ヘルペスウイルスの中で最も大きい。 ウイルスは-40℃で数日間保存でき.エーテルやクロロホルムなどの脂質溶媒に弱い。20%エーテル処理2時間.560℃30分.紫外線5分照射でウイルスを死滅させることができる。
分類
CMV感染症は.発生時期により以下のように分類されます。
先天性感染：CMV感染母体から出生し.生後14日以内（含む）にCMV感染が確認された.子宮内感染による子どもを指します。
周産期感染：CMV感染母体から出生し.生後14日以内にCMVに感染しなかったが.生後3〜12週間以内にCMV感染が確認され.出生時または母乳の吸引や密接な接触により発症した子どもを指す。
生後感染または後天性感染：生後12週以降の乳児にCMV感染が検出される。
妊娠中の母親への感染
妊娠可能な年齢の女性におけるCMV血清有病率は.社会経済的状況に関連しており.先進国では55％であるのに対し.低開発国では85％である。 中国における出産適齢期の女性の感染率は90％以上.妊婦のCMV感染率は79-97％.活動性感染率は11.23％という調査もあります。 妊婦は感染しても無症状であることが多いため.気づかないことが多いのですが.この感染した妊婦は長期間にわたって感染源となり.血液.涙.唾液.尿.羊水.性器分泌物などからCMVが検出されることがあるのです。 妊娠すると.CMVに感染しやすくなったり.潜伏感染の活性化につながることがあります。 妊娠中の活発な母体感染（一次感染.外因性再感染.内因性潜伏感染の再活性化を含む）は.胎児および新生児の先天性感染につながる可能性があります。 母体のHIV感染.未熟児.新生児集中治療室（NICU）への入院は.すべて先天性CMV感染の高リスク因子である。
送信経路
胎内では母体が感染し.まず胎盤に感染し.そこで白血球が大量に間質に蓄積され.その後ウイルスが胎盤関門を通過して胎児に感染するのです。 また.感染した白血球が臍帯血管を通って胎児の循環器官に入り.血液を介してウイルスが感染するという感染経路もある。 ウイルスは主に子宮内膜間質細胞.血管内皮細胞.白血球の細胞質に存在し.好中球が子宮毛細血管の内皮細胞にウイルスを運び.さらに絨毛を支えている血管内皮細胞の栄養膜層に感染し.胎盤感染や絨毛の変性変化が起こり.子孫の異常増殖の一因になると考えられています。 CMVは妊娠中期に尿路や子宮頸管から排泄され.分娩時に産道の分泌物や血液に接触することで感染する。CMVは母親の唾液や母乳などの分泌物中に存在するため.産後の感染は主に母親との密接な接触や母乳を介して新生児に伝染する。
母子感染に影響を与える要因
1.妊婦の一次感染と再発感染：一次感染とは初感染.再発感染とは内因性潜在ウイルスの活性化.または異なる株の外来ウイルスによる再感染.または同じ株のウイルスがより多く感染することを指す。 一次感染は再感染に比べ.CMVを胎児に感染させる可能性が高い。 妊婦の一次感染による母子感染率は30〜40％.再発感染による母子感染率は1.4〜6％です。 初感染は妊娠の1-4%で起こり.母子感染のリスクは30-40%です。再発感染は10-30%で起こり.ウイルス感染のリスクは1-3%です。 尿中の無毒化率は一次感染者の方が再感染者よりも10倍高く.乳幼児の症状や長期的な後遺症の発生率も高い。 また.一次感染者は流産や死産のリスクを高めると言われている。 後遺症は.反復感染した妊婦から生まれた新生児の0.2％〜1.5％に起こりますが.重篤な後遺症はあまり見られません。
先天性CMV感染症は.妊婦の30～50％が再感染することで発症する。 再感染した母親はCMVに対する免疫があり.胎児が感染しても毒性は弱いが.感染を完全に回避することはできない。
2.妊婦のウイルス量：妊婦の血液中のCMV DNAの量は.そのウイルスの感染力の強さを示しています。 国内の研究では，HCMVのDNAコピー数が105copies/mL未満の妊婦は子宮内感染を認めなかったが，DNAコピー数が105，106，107，108copies/mLでは，子宮内感染率はそれぞれ18.75%，28.57%，33.33%，60%であった． 血中CMV DNA量が2.62×105copies/mL以上になると.子宮内感染の可能性を考慮する必要があります。
妊娠初期に母体が感染した場合.胎児の組織・臓器の発達障害により先天性奇形.流産.死産を引き起こし.妊娠中期以降に母体が感染した場合.胎児の組織・臓器の分化が完了し.感染胎児細胞が変性・壊死して組織・臓器の発達障害を起こし.胎内成長遅延.中枢系障害.死産を引き起こすことがある。 妊娠後期に母体が感染した場合.胎児の組織や臓器はすでに十分に発達しているため.感染によって胎児の肝臓.肺.腎臓に障害が起こる可能性があります。 感染細胞には好中球.リンパ球.形質細胞.単球などが浸潤し.CMVの大量複製により巨大細胞様変化と細胞内封入体を形成する。
4.社会経済状況と母乳育児：家庭の経済状況も妊婦のCMV感染に影響する。 海外の研究では.高所得層の妊婦の64.5％がCMV抗体の血清陰性（感受性群）で.そのうち1.6％が妊娠中に一次感染を起こした。低所得層の妊婦はCMV抗体の血清陰性で.3.7％が一次感染を起こした。 子宮内感染率は両群で同程度であった（それぞれ39％.31％）。 先天性CMV感染症のうち.一次感染によるものは.低所得者層で25％.高所得者層で63％であった。 また.高所得者層では感受性者の割合が高いため.一次感染の発生率も高く.胎児への影響も大きいことがわかった。 CMVの一次感染の高リスク群である。
サイトメガロウイルスは母乳中に排泄されるため.授乳によって赤ちゃんに感染する可能性があります。 CMV感染症の母親から生まれた満期産児は.ほとんどが無症状で.神経学的後遺症や難聴のリスクも低いため.この時期の新生児は必ずしも母乳育児で感染するわけではなく.母乳育児のメリットが感染のリスクを上回るため.CMV感染症の母親から生まれた満期産児は母乳を継続することができます。 しかし.早産児.低出生体重児.超低出生体重児では.CMV血清陽性の母親の母乳を与えると.免疫システムが未発達なため.CMV感染に至る可能性があります。 母乳からのサイトメガロウイルスの感染性の根絶には低温殺菌（65℃.30分）が有効である。凍結（-200℃）融解は試験管内の母乳試料中のCMVの感染性を低下させるが.リスクを完全に根絶することはできない。
CMV感染症の診断
(i) 妊婦におけるCMV感染症の診断
CMV感染妊婦の大半は明らかな臨床症状を示さず.症状があるのは5％以下.単核球症症候群を呈するのはごくわずかである。 一般的な症状は持続する発熱.筋肉痛.リンパ節の腫れで.妊婦は自分が感染していること.胎児に感染していることになかなか気づきません。 妊娠前にCMVの血清学的検査を受け.CMVに感染したことがあるかどうかを調べることが望ましく.特異抗体が陰性の人は感染しやすいと考えられます。 妊娠後に特性抗体が陰性から陽性に変化すると.一次感染と診断されることがあります。 CMV-IgM抗体は急性または最近の感染の指標であり.一次感染.外因性再感染.内因性潜伏感染の再活性化で認められ.最長で18ヶ月間陽性が続くことがあります。 一次感染の急性期から6〜9ヶ月後に検出され.マイクロウイルスB19やEBV感染など他の感染症の場合は偽陽性となることがある。
ほとんどの妊婦は.CMV-IgMが陽性でIgGが陰性の一次感染.またはIgMおよび/またはIgGが陰性から陽性に変わるか.3週間間隔で著しく効力が増加する。 妊娠前にCMVに感染し.血清CMV-IgGが陽性であっても.妊娠中に体内に潜伏していたCMVが活性化したり.外因性CMVに再感染してIgM陽性となった場合.ほとんどの女性は胎盤を介して感染している可能性があります。
CMV-IgGの抗体価は.多価の抗体が多価の抗原に結合する能力を表し.現在.一次感染を判定するための最も信頼性の高い検査法である。 一次感染時に産生される抗体は.再感染時に産生される抗体に比べて抗原に対する親和性が非常に低く.免疫反応の成熟とともに親和性は徐々に上昇するため.親和性の低さは急性あるいは最近のCMV感染を意味します。 妊娠16～18週で測定した抗体親和性により.胎児および新生児感染の可能性があるすべての妊婦を100%の感度で特定します。 しかし.妊娠20週を過ぎると感度は62.5％と著しく低下する。
新生児診断
1.臨床症状：CMV感染症の多くは出生時には無症状で.全身感染症として現れるのは10％程度であり.頭蓋超音波やCTで小頭症や脳室周囲石灰化が検出されます。 また.CMV感染によって乳幼児肺炎が引き起こされるケースもあります。 しかし.肺炎は生後数カ月で発症することが多いため.他の原因による肺炎との区別がつきにくいのが現状です。 新生児期にも眼病変が発生し.脈絡網膜炎.白内障.失明が10-20％を占めます。 その他.難聴.肝腫大.脾腫大.黄疸.血小板減少性紫斑病などの臓器が障害されることがあります。 また.単純性血小板減少症.CMV肝炎（肝内・肝外胆道閉塞.黄疸）などの単臓器障害として現れることもあります。90％は出生時には無症状で.後に肝炎などの症状を発症するinsidious infectionであり.トランスアミナーゼが徐々に上昇し.食欲不振.吐き気.嘔吐などの肝炎の症状も出現します。 また.精神遅滞や聴覚障害などの神経症状が出ることもあります。
2.血清学的検査 先天性CMV感染症の診断において.血清学的検査はウイルス学的検査に比べて感度が低く.特異度も低い。 新生児のCMV-IgGは母親から胎盤を経由してくるが.IgM抗体は胎盤を通過できないので.生後2～3週間以内にCMV-IgM抗体が陽性であれば先天性CMV感染症となるが.偽陽性.偽陰性もある。 感染児の約27％はIgMが産生されず.IgM抗体が陰性でもHCMV感染の可能性は否定できない。
3.迅速培養法：24〜48時間でCMVを検出できる方法。単層の細胞に診断用試料を加えた後.免疫蛍光法または免疫ペルオキシダーゼで標識した抗体を加え.CMV感染細胞が産生する初期抗原を検出する方法である。
4.ウイルス分離・PCR法：血液.尿.唾液などの検体を線維芽細胞に接種し.培養後にウイルスを分離する方法が.診断のゴールドスタンダードとなっています。 しかし.面倒なため.あまり使われていない。 CMVゲノムの検出にはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が広く用いられており.その感度や特異性はプローブに使用するCMV遺伝子の範囲や使用する方法によって異なる。 Nested PCRは感度は高いが.偽陽性のリスクも高くなる。 感度は高いが.この方法では一次感染と二次感染を区別することはできない。 血漿中のCMV-DNAが陽性であることは.活動性の感染を示唆するものである。
5.CMV抗原血症の検出：白血球中のCMVpp65抗原を免疫染色し.その検出はCMV感染の早期診断や発症の予測に有用である。 現在では.臓器移植患者や.CMV網膜炎や間質性肺炎などの重症CMV感染症のHIV感染者において.病的状態の予測や予後の判定に広く使用されています。 子宮内CMV感染症の診断は.抗原血陽性で確定できるが.その感度は45.5％に過ぎない。
6.超音波検査：超音波検査は.CMV感染症の予後を判定するために使用することができます。 主な超音波異常は.脳室周囲および脳室の石灰化.脳室拡大.嚢形成.小脳障害などです。 CMVの実験室的および臨床的徴候を有する小児は.脳の超音波異常がある可能性が高い。 頭蓋CTは超音波と比較してそれほど優れているわけではありませんが.頭蓋MRIは石灰化を見逃すことはあっても.神経移動障害.脳白質ジストロフィー.髄鞘形成遅延.嚢胞など超音波検査では見逃す異常も多く検出することが可能です。 したがって.症候性先天性CMV感染症において.超音波検査は予後を推定するスクリーニング手段として使用でき.他の画像診断法に比べて経済的で簡便であり.ベッドサイドで行うことが可能である。
聴覚スクリーニング：CMV感染後に聴覚障害が生じることがあるので.聴覚障害の早期発見と適時治療のために.CMV感染乳幼児には聴覚誘発電位を含む聴覚スクリーニングを定期的に実施すべきである。
先天性CMV感染症と長期後遺症
1.神経性難聴（SNHL）：先天性CMVによる後遺症の中でSNHLは最も多く.重要であり.先天性CMV感染による唯一の症状であることもあり.難聴は小児期を通じて進行・悪化することがあります。 SNHL は.先天性 CMV 感染の有症状新生児の 35-65%.無症状新生児の 7-15%に発生します。先天性両耳難聴の 12%は.先天性 CMV に起因しています。
CMV感染による難聴は.新生児期には目立たず.小児期に徐々に進行する。 無症状の先天性CMV感染症の新生児の研究では.SNHLは7.2％に認められ.その半数は聴覚障害が悪化していた。 月齢の中央値は18ヶ月であった。 遅発性SNHLは18.2％に認められ.年齢の中央値は27カ月であった。 先天性CMV感染症の新生児は.SNHLの早期発見のために小児期を通じて監視する必要があり.新生児聴覚スクリーニングでは.先天性CMV感染症によるSNHLの半分以下しか検出できません。 SNHLは進行性であるため.聴覚スクリーニングとCMVスクリーニングを併用する必要があります。 新生児にCMV感染の証拠があり.聴覚検査が正常である場合.これらの小児は小児期を通じてSNHLの証拠がないか監視する必要があります。 ウイルス血症の場合.迷走神経の内リンパ液や外リンパ液にウイルス封入体が侵入し.内・外有毛細胞の変性や脱落を引き起こすことがあるが.そのメカニズムは不明である。 また.SHNLの発生は.CMVに対する宿主の遺伝的感受性と関連しています。 先天性CMV感染症の新生児のほとんどは出生時には無症状であるが.15%は生後72ヶ月までに感覚性難聴を発症する。また.ウイルス量はSNHLと関連があり.SNHLを発症した人はウイルス量が多い。 SNHLは.ウイルス量が多形核白血球105個あたり1000コピー未満であれば.発生しにくい。
2.CMVとてんかん：新生児CMV感染者では.神経学的後遺症が症状のある者の90％.症状のない者の10〜15％に発生する。 主なものは精神遅滞.脳性麻痺.視覚障害.痙攣などであるが.一般に痙攣と表現されるため.CMV感染とてんかんの関係についてはあまり研究されていない。 先天性CMV感染症とてんかんに関する日本の研究では.先天性CMV感染症児19名のうち.合計7名がてんかんを発症し.そのうち6/16（38％）が有症状CMV感染症児.1/3（33％）が無症状児であった。 てんかんの発症には両群間に差はなく.生後1年以内に3例.1〜4歳で4例発症し.平均発症年齢は20カ月であった。 発作の種類：小児けいれん3例.部分発作3例.全般性強直間代発作を伴う部分発作2例。
保護者の誤解
乳幼児がCMV感染症やCMV肝炎と診断されると.両親は信じられなくなるようです。 妊娠中は何も問題なかったのに.どうしてCMVに感染したのだろう」と考えるお母さんは少なくありません。 また.「妊娠中にCMV抗体検査を受け.ウイルスがいないことが確認されたのに.どうして自分の子どもがCMVに感染するのだろう」と考えるお母さんもいます。 なぜなら.成人のCMV患者の大半は無症状であり.仮にそうであっても非常に軽く.風邪と簡単に見分けがつかないからである。 また.産科における妊婦のウイルス検査は.通常.妊娠初期.主に妊娠3カ月に行われます。 ただし.妊娠初期に感染がないことが確認されたからといって.妊娠中ずっと感染がないわけではありません。 妊娠初期に感染すると流産や奇形を引き起こす可能性がありますが.妊娠後期に感染しても無症状であるだけでなく.新生児に異常がない場合や原因不明の高ビリルビン血症を引き起こす可能性があります。
治療法
CMVに感染した乳幼児は.数ヶ月から数年間は無毒化されるため.妊婦を隔離して感染させないようにすることが重要である。 この病気は治療が難しく.現在中国ではCMV感染症の治療薬として主にガンシクロビルが使用されています。
Ganciclovir GCVは.CMVに有効な広域抗ヘルペスウイルス薬で.CMV網膜炎の治療と臓器移植後のCMV感染予防のために米国FDAから承認された最初の合成医薬品である。 GCV5mg/kgを静脈内投与すれば.網膜下液.脳脊髄液および脳組織のCMVを十分に抑制することができる。GCVの大部分は尿中に排泄され.クリアランス半減期は2～3時間で.腎障害のある場合は減量が必要である。 新生児における薬物動態は成人と同様であり.6mg/kgを1日2回6週間静脈内投与することにより.新生児の聴覚障害に対する保護を1年以上持続させることができる。 経口ガンシクロビルのバイオアベイラビリティは非常に低く.吸収率は10％未満である。
GCVの主な副作用は骨髄抑制で.投与量に応じた顆粒球減少症が40%に発現し.投与中止により可逆的.血小板減少症（≦5万）が20%.貧血が2%に発現します。 頭痛.錯乱.幻覚.悪夢.不安.運動失調.痙攣.発熱.発疹.血中肝酵素異常.腎障害などが起こる患者さんが少なからずいます。 また.GCVは前臨床動物試験において.変異原性.発がん性.催奇形性を示すことが確認されています。 ただし.ヒトでは確認されていない。 ガンシクロビルは腎臓で分解されるため.腎不全の場合は減量する必要があります。 治療中に耐性が生じることがありますが.新生児先天性CMV感染症でGCV治療により耐性が生じたという報告はありません。
GCVは点滴製剤しかなく.1日2回の投与であるため.小児の保護者が長期間の治療を継続することは困難である。 バルガンシクロビルというGCVのモノバリン前駆体薬で経口吸収後速やかにGCVに変換される経口製剤が海外で発売されており.2000年に米国FDAからCMVを合併したAIDS患者のCMV網膜炎の治療薬として承認され.その後固形臓器移植患者のCMV予防のために承認されています。バルガンシクロビル経口シロップは新生児での薬理遺伝子研究が完了しています。 しかし.現在.中国ではこの薬は販売されておらず.近い将来.中国での導入が期待されています。 その他の抗CMV薬としては.ホスホン酸塩やシドホビルなどがありますが.副作用があるため.新生児にはほとんど使用されていません。
経験：症候性先天性CMV感染症に対する6週間のGCV静注療法は.6ヵ月後の聴覚誘発電位を改善し.入室時に聴力が正常であった者は6ヵ月後も正常を維持した。GCV投与者の84％が6ヵ月後に聴力を改善または正常を維持したのに対し.対照者は改善または安定を示したのは59％であった。 治療前と12カ月後の43人の小児に脳幹聴覚誘発電位を行ったところ.GCV治療群の21％が聴覚障害を増加させたのに対し.対照群の68％が減少したことがわかりました。
GCV治療の治療レジメンは国内外で統一されていないが，新生児CMV感染症の治療に関する海外の多くの研究では，臨床効果や予後を考慮して1日1kg体重あたり6mgを6週間投与するレジメンが採用されている．
治療対象の大半は症状のあるCMV感染者です。
中国における治療の現状と治療勧告
中国における先天性CMV感染症の適応と治療法はまだ混乱しており.例えば.CMV IgM抗体が陽性.あるいは尿中にCMV DNAが検出されるとすぐに治療を開始する医師もおり.多くは2週間の治療コースを用いていますが.再発率は高く.適応が広すぎることが原因となっています。 したがって.CMV感染が確認された無症状の乳児は.直ちにGCVで治療するのではなく.肝機能.神経発達.定期的な聴力検査で観察し.CMV感染の兆候や症状がある場合にのみ治療を検討することが推奨されます。 例えば.肝炎や聴覚障害.神経発達異常がある乳児の場合のみ治療を検討し.保護者には薬の副作用や起こりうるリスクについて説明し.慎重に判断してもらう必要があります。 抗ウイルス剤の投与が決まったら.4～6週間は治療を続けるようにしましょう。そうしないと.薬を止めた後に再発する危険があります。