卵胞発育の基礎理論；2.排卵促進剤の特徴：CC.Letrozole.FSHなど；3.受胎補助法の一般的なプロトコル：ロングプロトコル.ショートプロトコル.アンタゴニストプロトコル.超ロングプロトコル.マイクロスティミュレーションプロトコルなど；4.受胎補助法ではどのような方法があるのか？ 卵子は人体最大の単一細胞であり.その発生過程は.始原生殖細胞が移動・分化して始原卵胞を形成し.成長を開始して一次卵胞.二次卵胞を形成し.最後に成熟排卵に発展するというのが大まかな流れである。 出生時の卵胞数は約30万～50万個で.そのうち排卵できるほど成熟した卵胞は約400個と.全体の0.1％を占めるにすぎず.それ以上増えることはない。 卵子の大半は.成長過程で無痛化・脱落を起こします。 卵胞内の卵原細胞は.次第に原始卵母細胞に成長する。 その後.最初の成熟分裂を始め.排卵まで双子葉期が続き.その期間は12年から40年にも及ぶ。 通常.排卵のわずか36〜48時間前に第1成熟分裂が完了し.2つの娘細胞が生まれる。一方は細胞質の大部分を受け持つ第二卵母細胞.他方は非常に小さな第一極体であり.すぐに退化する。 二次卵子は直ちに第二次成熟分裂を行い.中期で停止する。 この分裂は通常の有糸分裂の過程と同じである。 排出された卵子が受精した場合.第二卵母細胞は第二成熟分裂を完了するだけで.成熟卵母細胞と第二極体が作られるが.すぐに退化する。 受精しなかった場合.卵子は退化し.吸収されてしまいます。 一次卵母細胞は2回の成熟分裂を経て.そのうちの1回の減数分裂でハプロイド卵母細胞となる。すなわち.染色体は23対から23対に減少し.そのうち22対が常染色体.1対が性染色体である。 FSHは.顆粒膜細胞の増殖を促進してFSH受容体の総数を増加させ.間質細胞における黄体形成ホルモン（LH）受容体の産生を誘導し.顆粒膜細胞におけるアロマターゼ活性を活性化し.アンドロゲンをエストロゲンに変換するなど.卵胞形成に大きな役割を担っています。FSHには卵胞成長のための選択閾値があり.卵胞内のFSH受容体の数がこの閾値に感応するのに十分である場合にのみ.卵胞プールから採用されて優勢卵胞に発展することができます。 卵胞の成長には.刺激因子と抑制因子の2つが働いており.刺激因子にはホルモンやサイトカインがある。 例えば.卵胞の成長と発達の一般的な刺激因子としては.低レベルのFSH.低レベルのLHアンドロゲン.成長分化因子（GDF9）.キットリガンド（KL）.細胞増殖因子（KGF）.上皮成長因子（EGF）などのサイトカインがあり.卵胞成長の阻害因子としては高レベルのLH.高レベルのアンドロゲン.抗ミュラーホルモン（AMH）やインシュリン増殖因子結合などがあります。 卵胞の成長を阻害する要因としては.LHの高値.高アンドロゲン.抗ミュラーホルモン（AMH）.インスリン成長因子結合タンパク質（IGFBP）などがあります。 正常な卵胞の発育では.刺激因子と抑制因子が天秤の両端の重さのようにバランスをとっていますが.刺激因子が優勢になると.PCOSの場合のように.過剰な勧誘と過剰な卵胞の発育につながる可能性があります。 一方.抑制因子が優勢な場合は.卵胞の成長が阻害され.臨床的には無排卵や無月経として現れることがあります。 2.排卵促進剤の特徴：CC.レトロゾール.FSHなど 排卵促進剤にはさまざまな種類がありますが.大きく分けると視床下部.下垂体.卵巣軸に直接作用して排卵を促すものと.内分泌状態を調節して卵胞の発生や成長に好ましい環境を整え.間接的に排卵促進するものの2つに分類することができます。 CCは非ステロイド系の薬剤で.en2CCとzu2CCの2つの異性体があり.後者は前者より半減期が長く.エストロゲン活性も前者より高い。 最終的には.エストロゲンが視床下部に及ぼす負のフィードバック効果を抑制し.循環レベルの卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）を増加させ.卵胞の成長を促進させることになります。 視床下部はCCの主な作用部位であり.卵巣に直接作用し.エストロゲンがない場合はエストロゲンアナログとして.顆粒膜細胞上のL H受容体のFSH合成を直接増加させます。 CCの常用量：13件の報告のクラスター分析によると.1日量50mgで46％.100mgで21％.150mgで8％の患者さんが反応したとのこと。 初回に排卵が起こらなかった場合は.次の周期に50mgずつ増量することができる。 CC抵抗を考慮する必要があります。 150mg/d以上の用量では.排卵率は上昇しない。 アロマターゼは.CYP19遺伝子の産物であるチトクロームP450酵素複合体で.エストロゲン合成の律速酵素であるアンドロステンジオンとテストステロンからエストロンとエストラジオールに変換する反応を触媒する。 アロマターゼ阻害剤は.ステロイド系と非ステロイド系に分類されます。 レトロゾール（LE）は.第3世代の非ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。 LEは1999年にMitwallyらによって.不妊症の女性の排卵促進を目的に初めて使用されました。 LEは中枢と末梢の両方の作用機序で排卵を促進させることができる。 一方.アロマターゼ阻害剤は.アロマターゼの活性を阻害し.エストロゲンの生合成を低下させるため.血清エストロゲン濃度が低下し.負のフィードバックにより.下垂体からのFSHの分泌が増加し.卵巣に作用して卵胞の発達を促します。一方.卵巣内のアンドロゲン濃度の上昇は卵胞FSH受容体の発現を促進して.FSHに対する卵胞の感受性を増加させるのです。 また.卵巣内のアンドロゲンが増加すると.インスリン様成長因子（IGF-1）の分泌が促進され.FSHと相乗的に作用して卵胞の成長と発育を促進することができます。 単回投与レジメンと複数回投与レジメンがあります。 単回投与では，LEとして20 mgを月経3日目に経口投与し，反復投与では，LEとして2.5～5.0 mg/日を月経3～7日目または月経5～9日目に経口投与する． LEはCCと比較して.（i）半減期が短く（45時間）.抗エストロゲン作用の残存による副作用がなく体内で速やかに消失する.（ii）特異性が高く子宮内膜への悪影響がない.排卵時のエストロゲン量はCCと比較して2〜3倍低いものの.子宮内膜ERを消耗しないため卵胞期後期の高濃度のエストロゲンによく反応して排卵時の受精に十分な内膜厚にできる.（iii）有利な作用を持っている.などがあげられます。 子宮内膜ERが枯渇しないように.卵胞期後期の高濃度のエストロゲンに子宮内膜がよく反応し.排卵時の受精に十分な厚さを確保します。 このように.LEは胚の着床に適した子宮内環境を提供する。 2007年.RachelらはLE群112人.CC群271人.自然分娩94人の赤ちゃんを比較しました。 CC群の胎児の平均体重および平均体長は，自然分娩群およびLE群のそれよりも小さかった。LE群と自然分娩群の平均胎児体重の差は，統計的に有意ではなかった。 LEは排卵治療薬として10年以上使用されているのみで.本剤の生殖・遺伝に関する疫学的データはない。以上のデータから.卵胞期初期のLEによる短期排卵治療は.胎児奇形の発生率を高めず.胚の成長・発達にも影響しないと暫定的に結論づけることが可能である。 また.卵巣の直接刺激によく使われる薬剤として.1回あたりFSH75U.LH75Uを含むHMGがあり.視床下部や下垂体機能障害による不排卵によく使われます。 また.バイオテクノロジーを駆使して合成されたリコンビナントFSHは.LHや不純物を全く含まないため.現在ではIUIやIVF2ETの患者さんの排卵促進によく使われているそうです。 また.排卵誘発剤としてGnRHaや絨毛性ゴナドトロピン（HCG）が特定の時期に使用されます。 GnRHアゴニストは.GnRHaの天然デカペプチドを6位にD-アミノ酸.10位にエチルアミンで置き換えることにより.受容体への結合親和性と酵素による切断に対する抵抗性を高めて機能します。 作動薬は.まず下垂体からLHとFSHを大量に放出し.約12時間後にFSHが5倍.LHが10倍.エストロゲンが4倍に上昇し.その後.GnRH-aのGnRH受容体への親和性が高いため.GnRH受容体にさらに持続的に結合し.GnRH-aが持続すると.ほとんどの受容体が占有されて細胞の内側へ移動し.下垂体が GnRH-aが存在すると.受容体のほとんどが占拠され細胞内へ移動し.下垂体は表面のGnRH受容体を著しく奪われ.GnRH受容体が不足した状態になり.内因性あるいは外因性のGnRHに対してそれ以上反応しないようになります。 また.排卵障害に対しては.直接排卵を促す薬剤の使用に加えて.内分泌環境の改善が重要視されるようになってきました。 例えば.高アンドロゲン.高インスリン血症の多いPCOSの患者さんでは.排卵前に内分泌環境を調整することで.満足な排卵率を得られるだけでなく.流産率も低下させることが可能です。 例えば.高プロラクチン血症や無月経の患者さんでは.ブロモクリプチンを使って排卵を回復させることも間接排卵の方法です。 6.一般的な妊娠補助法のレジメン：ロングレジメン.ショートレジメン.アンタゴニストレジメン.超ロングレジメン.マイクロスティミュレーションレジメンなど ロングレジメン：月経21日目からGnRH-aと月経2日目の卵胞刺激ホルモン；GnRHアゴニストの幅広い経験から.GnRHアゴニストロングレジメンは世界的に普及しているという強い確信を持って医師たちに提供されました。 “ゴールドスタンダード “です。 長いプロトコルのため.採卵のタイミングは柔軟に対応できる。 周期がキャンセルされるリスクが低い（GnRHアゴニストのおかげで.LHピークが平均20％から2％に低下する）。 GnRHアゴニストの欠点：正常な月経周期を乱す早期の「炎効果」.紅潮.性欲減退.疲労.体重増加などの副作用.治療期間が長い（下垂体の脱感作を得るのに数週間）.複数回の注射を要する長いレジメンで患者にとって極めて不便.治療後の下垂体の回復が遅いことです。 ショートレジメン：月経2日目からGnRH-a.月経3日目から卵胞ポエチン.アンタゴニストレジメン：月経2日目から卵胞ポエチン.適宜アンタゴニストを追加。 特異的アンタゴニスト療法：Gn注射5-7日目からCetrotide注射.HCG注射日までは0.25mgを連日投与。 拮抗薬は.下垂体GnRH受容体を競合的に.用量依存的に遮断することにより作用する。 拮抗薬の特徴：作用発現が早く.数時間以内にLHレベルの低下を引き起こす。GnRH拮抗薬は刺激作用を示さないため.火炎作用はない。 微量刺激法：Gn 150-225 IU/d.CC 50 mg/d.短時間作用型ダフィリン 0.1 mg/dを月経周期3日目に同時投与.GnとCCは3-5日後に中止した。 このマイクロ刺激法は.CCとGnRHaのプライミング効果の相乗効果により.排卵を実現するものです。 クロミフェン併用療法では.臨床妊娠率（25.0%）が従来療法（12.5%）に比べ有意に増加し.胚着床率（14%）も従来療法（5%）に比べ有意に増加した。 患者によっては.クロミフェン刺激周期の子宮内膜が非常に薄く.胚の着床に適さないと思われる場合があります。 FSHまたはHMG 75Uを周期3日目から1日おきに投与し.10日目に超音波で卵胞を観察する。 体外受精は.数個の優勢卵胞が成熟した後に行われます。 低用量Gnマイクロスティミュレーションは.多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者さんにも特に適しており.排卵が.クロミフェンにもGnにも抵抗性の小さな卵胞が多数あり.卵胞の成長が遅れ.エストラジオール値の上昇が緩慢で.卵巣非応答性が続く場合と.卵巣過剰刺激症候群の危険性を伴う過剰反応の2極化の傾向があります。 より一般的な微量刺激法は.FSH75Uサイクルの2〜3日目に毎日または隔日に注射を開始し.7日目から超音波モニタリング下で主席卵胞が成熟するまで3日ごとに50％ずつ増量して継続するものです。 この刺激法はOHSSの予後を改善する効果があり.また一度に得られる卵の数も少なくなりますが.妊娠率は低くはないようです。 欠点は.患者や医師がこのような長時間の投与や監視に必ずしも耐えられず.サイクルの終了率が高くなることである。 自然周期プロトコール：自然周期体外受精（NC-IVF）による妊娠の最初の公的報告は.1989年にFoulotらによってなされたものである。 優性卵胞が直径14mmに達した時点で尿中LHピークを測定し.尿中LHピークが存在するか.卵胞が直径18mmに達した時点でhCGを筋肉内注射します。 卵巣機能亢進症に対する選択肢：CC.LE.GnRH-aロングレジメン.OC+GnRH-a重複ロングレジメン.GnRHアンタゴニストレジメン.など。 卵巣機能低下の定義（変動あり）：HCG注射当日の卵胞径12mm以上の卵胞数