筋萎縮性側索硬化症（ALS）は.致死的な神経変性疾患であり.運動ニューロン疾患（MND）の中で最も一般的な疾患である。 発症機序は完全には解明されていませんが.上下運動ニューロンが関与し.四肢の脱力.筋萎縮.錐体筋緊張が進行し.滑舌や嚥下障害などの髄節病変の症状.呼吸筋病変による呼吸困難.夜間睡眠時無呼吸.最終的には呼吸不全が特徴的です。 ALSの死因は呼吸不全が最も多く.栄養失調や誤嚥性肺炎で亡くなる患者さんもいます。
ALSの発症率は10万人年あたり0.40〜2.96人と低く.病因は未だ不明であり.臨床症状の不均一性が大きく.診断基準も国によって異なるため.臨床データの収集や統計が困難な状況です。 ALSの疫学的・病因論的研究は.偏りがある可能性がある。 母集団に基づく登録の確立と新しい研究手法の使用により.データはある程度改善され.研究のバイアスは減少している。 ALSの臨床像.病期分類.診断基準.治療法について概説し.ALSの特徴の様々な側面と疾患予後の関係や現在の研究開発について考察する。
I. 臨床症状
ALSの特徴的な臨床症状は.延髄と脊髄の複数のセグメントにおいて.上部運動ニューロンと下部運動ニューロンが同時に侵されることである。 上部運動ニューロンの病変には.腱反射の亢進.筋緊張の亢進.筋痙攣などがあり.下部運動ニューロンの病変には.四肢の脱力.筋萎縮.筋細動（フィブリレーション）.腱反射の低下または消失などがあり.延髄の病変には嚥下障害.不明瞭言語.舌筋萎縮.フィブリレーションがあります。 最初の症状は.呼吸筋の病変であることさえある。 最も多い訴えと最初の症状は.通常.進行性の脱力感です。 一部の患者は感覚異常を訴えることがありますが.通常.感覚異常の証拠はなく.膀胱および直腸括約筋機能は十分に保たれています。 通常.片側の脊髄に障害が発生し.進行すると他の脊髄にも障害が発生します。 その他の非典型的な初発症状としては.体重減少.著しい脱力感を伴わない筋痙攣や細動.人格変化.前頭側頭型の認知機能障害などがあります。
臨床上の分類
ALSの分類には様々な方法があり.発症部位や臨床症状によって分類されるのが一般的である。
(1) 四肢発症型ALS（limb-initiated ALS）：上肢または下肢の運動ニューロン病変が最初に現れる病気で.全患者の70％を占めます。
(2) 舌打ちや嚥下障害が初発症状で.その後四肢の病変が生じる嵩上げ型ALS：患者の25％がこのタイプである。
(3）原発性側索硬化症（PLS）：40歳以降に発症し.4年以内に下部運動ニューロン病変がなく上部運動ニューロン病変のみを有するまれなALSで.4年以内に下部運動ニューロン病変があれば上部運動ニューロン病変（UMN-D-ALS）と診断されます。 ALS）です。
(4）進行性筋萎縮症（PMA）：下部運動ニューロン病変の兆候のみを有し.臨床的に大きな異質性を持つ疾患です。
(5）その他.稀なタイプとして.フレイルアーム症候群（FAS）やフレイルレッグ症候群（FLS）があり.いずれも12ヶ月以上四肢の一部位に限局した徴候や症状を呈し.他の部位への病変は認めないものです。
しかし.臨床研究によると.PLSやPMAの患者さんの多くは.病気の進行とともに最終的に上部運動ニューロンと下部運動ニューロンの両方に病変を生じ.その臨床症状は古典的なALSと同じであることが分かっています。
研究により.最も生存期間が長いPLSと.髄質発症が短く四肢発症が長いALSを除き.亜型によって生存期間に差があることが分かっています。 FAS.FLS.PMAといったALSの特定のサブタイプは.古典的なALSよりも有意に生存期間が長いという研究もあり.呼吸筋の衰えが予後不良の重要な要因であることが文献で報告されています。 英国のALS患者1188人とオーストラリアの患者432人をそれぞれ14年と12年追跡調査した結果.FASとFLSは四肢開始型ALSよりも生存期間が長く.5年生存率が高かった。また.カプラン・マイヤー生存分析により.FAS.FLS.PMAはいずれも四肢開始型ALSよりも生存期間が有意に長いことが確認された。 同様の結果は.スコットランドのForbesらの研究でも認められ.髄節発症者は四肢発症者よりも生存期間が短く.上部運動ニューロンと下部運動ニューロンの両方が侵されている者は下部運動ニューロンだけが侵されている者よりも生存期間が短いことが示されました。
診断基準
世界神経連合（WFN）は1990年にALSのエル・エスコリアル診断基準を初めて提唱し.延髄.頸部.胸部.腰部の上部および下部運動ニューロン病変の有無により.ALS確定.ALS提案.ALS可能性.ALS疑いの4段階に分類しています。 診断の感度と精度を高めるため.WFNは1998年にEl Escorialの診断基準を改訂し.Airlie House Diagnostic Criteriaと命名した。この中で.ALSを提唱する際の検査的裏付けの概念が導入され.下部運動ニューロン障害を検出する重要なツールとして筋電図が使用されるようになった。 2006年.E1エスコリアルとエアリーハウスの診断基準をベースに.下部運動ニューロン障害の診断には臨床症状と筋電図症状が同等に重要であるとする淡路島診断基準が導入された。 したがって.ALSの提案に対する実験室での裏付けという区別は必要ないため.ALSの診断レベルを確定ALS.提案ALS.可能性ALSに分類し直し.針電極筋電図で慢性神経原性障害があれば.束縛細動電位は細動電位や正鋭波と同様に筋脱力のサインであると結論づけられたのです。
多くの研究により.診断レベルの違いはALSの予後に影響を与える最も重要な要因の一つであり.診断グレードのALSは他の診断グレードに比べ.患者の生存期間が短いことが示されています。 しかし.E1 EscorialとAirlie Houseの基準から導かれる診断グレードは.ALS患者の予後を予測しないことが示唆されている。 ALS患者の診断グレードと予後の相関の理由については.いずれの診断基準においても.診断グレードに達するには上下運動ニューロンへの浸潤が3区分必要であり.発症時にすでに病変が拡大しているため予後が悪いと考える研究者がいます。
臨床的特徴
1.発症年齢
ALSの発症年齢のピークは50～75歳と一般に言われていますが.発症年齢の中央値は研究によってばらつきがあり.平均発症年齢が50歳以下とする研究報告も少なくありません。 ALSのサブタイプによって発症年齢の中央値に違いがあり.髄質性発症の患者では発症年齢が遅いという研究結果もある。 多くの研究で.発症年齢が遅いほど予後が悪いこと.すなわち発症年齢はALS患者の予後を予測する重要な因子であることが示されています。 しかし.イタリアのBettoniらによる121名の患者の解析では.年齢と予後の間に有意な相関は認められなかった。 ALS患者の年齢と予後との関連についてはまだ一貫した説明がない。高齢の患者は併存疾患が多い.発症が遅い.誤診率が高い.投薬中の患者の割合が少ないなどの特徴があり.これらすべてが生存に影響すると考えられるため.年齢自体がALS患者の予後に影響するか.その他の年齢に関する要因が影響するかを区別するためにさらなる研究が必要であると考えられる。
2.性別
ALSの発症率は性別によって異なり.男性の方が女性より高く.1.1：1～3：1であり.ALSの特殊なサブタイプであるFASでは.男性が女性より有意に多い。 Wijesekeraらは髄質発症ALS患者において女性が優位であると報告した（男性：女性＝0.9：1）。 近年.女性におけるALSの発症率は増加傾向にありますが.これには理由があると思われます。
(1)女性のライフスタイルや職場環境が男性に近くなってきていること。
(2) 喫煙する女性が増えたこと
(3)研究間の実験デザイン手法や地理的特性の違い。
ALSの予後と性別の関係については.研究間で論争があります。 ALS患者の性別と生存率に有意な相関がないことを示した研究もあるが.男性よりも女性の方が予後が悪いことを示した研究もあり.一方で.女性の方が予後が良いことを示した研究もある。 この研究間の差は.研究デザイン.地理的分布.地域による生活環境や習慣の違いなどの要因が関係しており.性別とALS予後の関連性については.より大規模な研究でさらに確認する必要がある。
3.診断までの時間的な遅れ。
ALS患者の発症から診断までの遅れは.国や地域によって経済発展や医療に大きな格差があるため.さまざまな研究で報告されており.大きく異なります。 ヨーロッパ各地の研究により.診断の遅れは240～389日と幅があり.髄膜性ALSと四肢発症型ALSの遅れの差は統計的に有意ではないことが示されています。 別の研究では.英国ではFASとFLSの診断の遅れが最も長く（それぞれ中央値24.8ヶ月と27.4ヶ月）.髄質発症の遅れが最も短く（中央値11.2ヶ月）.四肢発症のALSの遅れはその中間（中央値14.7ヶ月）という結果であった。 ALSの診断の遅れと生存率との関係については.多くの研究で.診断の遅れが短いほどALS患者の予後が悪いことを示唆している一方.有意な相関がないことを示す研究もあり.見解の一致をみていない。 診断が遅れた人の予後が良いのは.発症から来院までの時間が長いため.病気の進行が遅く.来院が比較的遅かったと考えられる（ただし.除外することができる）。
(1)病状の違い。
(2)移動手段が限られている.交通機関が発達していないなど.通院が困難な客観的要因。
(3)誤診などの理由。
4.サバイバル
多くの研究によると.ALS患者の発症から死亡までの生存期間の中央値は3～5年であるが.ALSには臨床的に大きな異質性があり.非常に急速に進行して罹病期間が12カ月未満の患者もいれば.非常にゆっくりと進行して罹病期間が120カ月以上.あるいは240カ月以上の患者もいる。 国や地域によって生存期間の中央値は大きく異なり.中国の台湾人集団のALS患者の生存期間中央値は66.6カ月.インドのNaliniらの報告では114.8カ月.白人集団のALS患者はMartinezらの報告.Zoccolellaらの報告では68.6カ月とされている。 は.イタリアのALS患者の生存期間はわずか28ヵ月であると報告し.O’TooleらはアイルランドのALS患者の診断から死亡までの生存期間の中央値は16.4ヵ月であると報告している。 研究によって報告された生存期間の大きなばらつきは.研究方法.データ処理.解析の違いに加えて.民族やライフスタイルの違いの影響を考慮する必要があります。 Forbesらは.高齢の患者さんの生存期間が他の患者さんに比べて有意に短いのは.高齢の患者さんでは薬の使用量が少ない.医療へのアクセスが困難.併存疾患が多いなどの要因があるのではないかと指摘しています。
V. 治療
リルゾールは.中枢神経系内のグルタミン酸作動性神経経路を遮断し.グルタミン酸作動性神経終末の電位依存性Na+チャネルを遮断し.Gタンパク質依存性のシグナル伝達経路を活性化する神経保護剤です。 リルゾールは.現在.ALSの治療薬としてエビデンスのある唯一の薬剤であり.その長期使用によりALS患者の生存期間が有意に延長されます。 現在までのところ.機械的換気と胃瘻がALS患者の予後を改善するかどうかについては議論がある。 ALSの原因遺伝子.病態.臨床的特徴の解明が進めば.患者さんの延命.予後の改善.QOLの向上につながる.より有効な治療法が発見されると期待されています。