タンパク尿は慢性腎臓病（CKD）患者の大半に共通する臨床症状であり.近年.多くの臨床研究からタンパク尿の程度が腎臓病の予後と密接に関係していることが明らかになり.そのコントロールはCKDの治療において重要なターゲットになっています。
蛋白尿の産生は.糸球体疾患の結果であると同時に.尿細管間質障害の重要な要因であり.腎疾患の慢性的な進行を促進するものである。 タンパク尿は研究対象として注目されており.以下のような説がある。 直接毒性説は.尿蛋白が腎尿細管細胞に直接毒性を及ぼすという実験により.古くから確認されている。
In
vitroで培養した近位尿細管上皮細胞は.アルブミン.IgG.トランスフェリンなどの血漿タンパク質を添加すると.エンドセリン1の発現量が著しく増加する。これらのタンパク質は.血管の収縮のみならず.腎内在細胞の増殖や細胞外マトリックスの合成.単球の化学走性を導く重要なメディエーターである。
また.近年.アルブミンの腎尿細管に対する直接的な毒性作用が問われており.Caruso-Nevesらは.少量のアルブミンが腎尿細管上皮細胞の増殖を促進し.多量の場合は腎尿細管上皮細胞のアポトーシスに至ることを発見している。
尿細管の炎症には.遊離脂肪酸.トランスフェリン.半抗原などのアルブミンに結合した小分子が重要な役割を果たし.アルブミンは担体の役割しか果たしていないことが明らかにされています。 糸球体から尿細管液に濾過される蛋白成分のうち.毒性的な役割を果たす蛋白は誰か.アルブミンの直接的な毒性作用は何か.さらに調べる価値がある。 補体活性化理論
補体の活性化は.炎症反応に関与する重要な経路であるとされてきた。
In
vitroの実験では.アルブミンと近位尿細管上皮細胞を共培養すると.補体C3の遺伝子とタンパク質の発現が増加することが示されています。
また.in
vivoの実験では.腎尿細管上皮細胞における補体C3の合成と活性化がタンパク尿時に増加し.腎間質における炎症反応に重要な役割を担っていることが示された。
同時に.Abbateらは.糸球体濾過膜のバリアーが高度に破壊されると.補体C3などの血清高分子がアルブミンとともに濾過されて尿細管上皮に局所的に膜攻撃複合体を形成し.腎組織で局所的に合成された補体が引き起こすよりも強い炎症反応を引き起こす炎症メディエーターを放出することを発見している。
尿細管間質性炎症反応における補体の役割は.蛋白尿の存在下で補体阻害剤を投与すると尿細管間質性炎症反応が抑制されることから.さらに確認された。
尿細管間質反応における循環補体および局所間質補体活性化の役割は.さらに解明される必要がある。 スーパーオキシドの過剰産生説は.多くの疾患の共通の病態である。
アルブミンやIgGで培養したHK-2細胞はセカンドメッセンジャーである活性酸素を発生し.H2O2の生成.NF-ΚB活性の上昇.炎症が起こること.抗酸化物質処理によりNF-ΚB活性を抑制することが研究で明らかにされています。
特定のPKC阻害剤はH2O2産生を抑制し.その結果NF-ΚB活性も抑制することから.尿細管間質性炎症の発症に過剰なスーパーオキシド産生が関与していることが示された。
Nakajimaらによるin
vitroの研究では.アルブミンが腎尿細管上皮細胞のSTATシグナル伝達経路を活性化して活性酸素を生成し.腎組織障害を引き起こすこと.また活性酸素のクリアランス異常が尿細管間質性炎症を引き起こすことが明らかにされました。
活性酸素の生成とクリアランスのバランスを解明することで.タンパク尿の毒性作用をより深く理解することができます。 アルブミンは.腎尿細管上皮細胞に作用して一連の炎症性因子や線維化因子を産生し.尿細管間質性炎症を引き起こすことが研究で明らかにされています。
実験的なラット腎症モデルにおいて.タンパク尿は.腎尿細管上皮細胞におけるMCP-1およびオステオポンチンの高発現.核転写因子NF-κB活性の上昇.尿細管間質性炎症の誘発を示した。
臨床研究により.CKD患者の腎臓組織におけるMCP-1の発現は.蛋白尿レベルと正の相関があり.単核マクロファージ浸潤を媒介することが示されている。
TGF-β1は腎尿細管上皮細胞においてSmad2のリン酸化を誘導し.このプロセスに重要な役割を果たすが.BMP-7はTGF-β1によるEMTを阻害する。
近位尿細管
上皮のメガリンとキュブリン受容体はアルブミンの再吸収を仲介するだけでなく.両受容体はタンパク質尿の毒性作用に直接関与している。
メガリン受容体は.タンパク質の取り込みに続く細胞内シグナル伝達経路を制御し.成長因子受容体の転写や炎症性メディエーターの放出を促進するシグナル分子である。
近位尿細管上皮細胞がアルブミンを処理する作用機序は複雑であり.メガリンの構造や他の受容体との相互作用がさらに解明されれば.タンパク尿による腎毒性作用の解明につながることが期待されます。 V.
免疫介在説
生理的条件下では.近位尿細管はタンパク質の再吸収と分解に非常に重要な役割を担っている。
近位尿細管にろ過された尿蛋白は.アミノ酸に異化されて血液中に積極的に再吸収され.体内で再利用されるが.それ以外の尿蛋白は.主に受容体依存性の経路で.ペプチド断片に分解される。
免疫原性ペプチド断片は.樹状細胞（DC）を介して.エピトープ拡散と交差提示の様式でリンパ球に提示され.間接的に腎臓の炎症を引き起こします。
このことは.タンパク尿性腎毒性に免疫因子が重要な役割を担っていることを証明している。 以上の研究により.CKDの進行において糸球体と尿細管間質が相互に関連し.免疫原性タンパク質断片が腎周囲DCに捕捉されてCD8+細胞に抗原を提示し.種々のサイトカインやケモカインの産生を促進して.腎間質への炎症細胞の浸潤を引き起こすことが明らかとなった。
このDCとCD8+細胞のクロストークは.両者間の正のフィードバックループをもたらし.継続的な炎症につながる。
腎臓周囲DC細胞による抗原活性を有するタンパク質断片のTh細胞への提示は.単球浸潤につながる新しいメカニズムの一つである可能性がある。
そこで.Sungsらは.糸球体損傷.タンパク尿.エピトープ拡大.尿細管間質性炎症が糸球体のフィードバック機構に関連しているという仮説を提唱した。
糸球体損傷後.尿蛋白は濾過され.尿細管間質で抗原活性のある断片に分解され.DC細胞を介してCD8+細胞に提示され.糸球体のフィードバックを引き起こし.さらに糸球体の抗原放出を促進し.急性炎症の増加とCKDの進行を引き起こし.たとえ一義的原因を制御しても.遅延型過敏反応によって腎組織障害を引き起こす可能性があります。
しかし.CD8+細胞は.どのサイトカインや炎症メディエーターを通じて糸球体抗原の放出を引き起こすのだろうか？
また.炎症性メディエーターはポドサイトとどのように相互作用するのでしょうか？
これらの炎症性メディエーターは.腎臓の局所RAS系を活性化することができるのか？
これらはまだよく分かっておらず.さらなる調査が必要です。 結論として.タンパク尿による毒性作用の経路は様々であり.尿タンパクがどのように炎症とその持続に寄与しているかをより深く理解し解明することが.腎線維化の回復とCKDの予防のためのより良い手段になると考えられます。
尿蛋白を低下させる複数の薬剤を組み合わせ.それぞれの損傷経路をターゲットにすることで.その腎毒性を低下させ.CKDの進行を遅らせることができます。