工業化の進展に伴い.肺がんの罹患率および死亡率は.現在.世界の悪性腫瘍の中で最も高く.現在も増加傾向にある。進行した肺がん患者の2年生存率は40%以下であり.患者の生活の質(QOL)は非常に悪いことが多い。そのため.肺がん患者の治療効果やQOLを向上させるために.標準化された包括的な治療が急務となっています。
肺がんの包括的な治療戦略は.主にNCCN(The National Comprehensive Cancer Network, NCCN)ガイドラインに基づいています。肺がんは.病型という観点から.非小細胞肺がん(NSCLC)と小細胞肺がん(SCLC)の2つに分類されます。この2つのタイプの腫瘍の生物学的挙動が異なるため.治療法も大きく異なっている。
I. NSCLCの包括的な治療戦略
(I) 治療の一般原則
切除可能なNSCLCでは.手術が最も重要な治療法ですが.根治的切除を行っても.かなりの割合の患者さんが腫瘍の再発や転移で亡くなっています。全生存期間(OS);ネオアジュバント化学療法(術前化学療法)は.病期の縮小と微小転移の死滅に役割を果たし.一部の局所進行患者に対する根治手術の可能性を提供できる;進行NSCLCに対しては.緩和化学療法は臨床症状の改善.QOL向上.生存期間の延長を可能にする。近年.肺癌の標的治療が急速に進展し.その毒性副作用は化学療法に比べて著しく低いため.化学療法の適応がない一部の患者や化学療法に抵抗する患者に新しい治療選択肢を提供でき.QOLと生存期間の両方の利益を得ることが可能である。
(B)NSCLCの包括的治療における化学療法の役割
化学療法は.手術療法.放射線療法とともに.悪性腫瘍の3大統合治療として知られています。化学療法は手術や放射線治療と異なり.化学薬品が血液循環に入ることで全身的な治療となり.その治療効果は局所腫瘍だけでなく.微小な転移や不顕性病変を死滅させることも可能である。
最近10年間で.有効な新しい抗がん剤の導入と新しいプログラムの増加により.化学療法の効果は著しく向上し.SCLCに対する化学療法併用療法の寛解率(RR)は60%~90%に増加し.CRは30%~40%に達しています。CRは10%~20%です。
化学療法は.治療法の違いや目的に応じて.ネオアジュバント化学療法(手術や放射線治療前の化学療法).アジュバント化学療法(手術や放射線治療後の化学療法).緩和化学療法(別名:緩和化学療法)に分けられる。
1.NSCLCに対する術後補助化学療法
術後補助化学療法はNSCLCの包括的治療において非常に重要であり.いくつかの研究により.補助化学療法はDFSとOSを延長することが示されている。II期とIII期のNSCLCに対する補助化学療法は現在.術後に行うことが認められている。I期のNSCLCに対する補助化学療法はまだ議論されているところである。IB期のNSCLCにPC(PTX+CBP)化学療法を4サイクル行うことで.FFS(無病生存率)と3年生存率が向上することが示された。高リスク因子(低分化腫瘍.血管・リンパ管血栓症.切除後のウェッジ.切除端付近の腫瘤など)を有するIA期にも補助化学療法が推奨される。
2.NSCLCに対するネオアジュバント化学療法
ネオアジュバント化学療法の意義についてはまだ議論があり.2008年のメタアナリシスでは.ネオアジュバント化学療法の主な受益者はステージII/IIIの患者であることが示された。N2期のIIIa期NSCLC患者では.いくつかの小規模な臨床研究により.ネオアジュバント化学療法が化学療法+手術または放射線療法の効果を改善するようであることが示されている。現在では.ネオアジュバント化学療法はIII期のNSCLC患者の生存率.外科的切除率.全切除率を改善することがより広く受け入れられている。ネオアジュバント化学療法は.アジュバント化学療法のレジメンを参考に実施することができる。
3.NSCLCに対する緩和化学療法
緩和化学療法は救助療法とも呼ばれ.進行(ステージIV)NSCLCに対する主要な治療法である。第一選択化学療法.維持療法.第二選択化学療法などが含まれます。
(1) 進行性NSCLCにおける第一選択化学療法の適応
転移性NSCLCに対する第一選択の標準治療は.白金製剤を含む2剤併用化学療法です。化学療法は生存期間の延長とQOLの改善をもたらしますが.その効果はPS(Performance Status)が良好な場合に限られるため.PSスコア0~2の方には化学療法を.PSスコア3~4の方にはBSC(Best support care)療法を施行しています。現在のデータでは.DDPを用いたレジメンはCBPを用いたレジメンよりやや優れているが.DDPはCBPよりGI反応や腎毒性が高い。非白金製剤併用レジメンは.白金製剤を含む標準併用レジメンよりやや効果が落ちるが.毒性は低く.耐えられなくなったり白金系化学療法を希望しない人の選択肢になる可能性がある。
(2) 維持療法
NSCLCの維持療法とは.標準化学療法を数サイクル終了し.病勢がコントロールされた後に受ける治療(化学療法や標的治療など)を指します。近年.肺がんアカデミーの研究ホットスポットの一つとなっています。
進行性NSCLCに対する標準的なファーストラインレジメンを4サイクル終了後.無増悪で機能スコアが良好であれば.低毒性単剤維持化学療法や分子標的薬の維持療法への応用を選択することで生存率が向上するという研究報告もある。
この早期治療(いわゆる早期二次治療)が生存率やQOLの改善に有効かどうかは.まだまだ臨床的な検証が必要です。
維持療法には.プロドラッグ維持療法と転換維持療法があります。
一次維持療法:例えば.生物学的製剤の併用化学療法は病勢進行または忍容できない毒性まで継続できる。ペメトレキセド(PEM)化学療法は腺癌や大細胞癌では4~6サイクル後に継続される。
維持療法への切り替え:初回治療のシスプラチン含有2剤併用化学療法レジメンを4~6サイクル後.無増悪の場合はペメトレキセド(非扁平上皮癌)およびエルロチニブの維持療法に切り替える。
(3) 進行性NSCLCにおける二次化学療法の適応症
一次化学療法後に病勢進行し.PS 0-2スコアの患者には二次化学療法を行うことができ.使用できる薬剤はTXT.PEM.GEM.PTX.NVBなどである。
(4) 一般的に使用される化学療法レジメン
a. 一般的に使用される術後補助化学療法レジメン
NPレジメン NVB+DDP NVB 25mg/m2, d1,d8; DDP 75mg/m2, d1 q28X4
PCレジメン。PTX+CBP PTX 200mg/m2,d1; CBP AUC 6,d1 q21X4
その他の使用可能なレジメン
GPレジメン。GEM+DDP GEM 1250mg/m2.d1.d8;DDP 75mg/m2.d1 q21X4
TPレジメン TXT+DDP TXT 75mg/m2,d1; DDP 75mg/m2,d1 q21X4
b. 緩和化学療法によく用いられるレジメン
第一選択レジメン GP.TP.NP.PCレジメンは基本的に術後補助化学療法と同じで.投与量を若干変更するだけで.その他の第一選択レジメンは以下の通りである。
CPT-11/DDPレジメン。CPT-11 60mg/m2,d1,8,15; DDP 60mg/m2 q4w
GEM/TXTレジメン。GEM 800-1000mg/m2.d1,8;TXT 35-40mg/m2,d1,8 q3w
セカンドラインレジメン
TXT単剤レジメン。TXT 75mg/m2 ,d1 q3w
PEM単剤レジメン。PEM 500mg/m2,d1 q3w
(C)NSCLCの治療における分子標的治療の価値
分子標的治療については前章で詳述したが.ゲフィチニブ.エルロチニブなどのTKI薬が肺癌治療で広く用いられている。
ゲフィチニブとエルロチニブは.いずれもアニロキナゾリン化合物で.低分子のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。これらは.EGFRのATPキナーゼ結合部位でアデノシン三リン酸と競合し.そのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより.EGFRのシグナル伝達経路を遮断するものである。東アジア人.女性.腺癌(特に細気管支肺胞癌).非喫煙者または喫煙の少ない人に。