血管腫は乳幼児の良性腫瘍であり.出生時または生後1ヵ月以内に出現することが多く.通常は頭部および四肢の表在部に発生するが[2].粘膜.筋肉.骨.さらには頭蓋骨などの特定部位にも発生する。 血管腫は胎生期に血管が形成される過程で起こる先天性の形成異常であり.腫瘍と奇形の両方の性質を持つ奇形である。
体のどこにでもできる可能性があり.頭頸部が最も多く約60％を占め.次いで四肢.体幹と続く。 新生児における血管腫の有病率は3～8％で.1歳までに10～12％と高くなり.多発することもある[3-5]。 血管腫には多くの種類があり.伝統的な臨床分類によれば.血管腫は鮮明な母斑.イチゴ状血管腫.海綿状血管腫.および混合血管腫に分類される。
1.1 凍結療法
血管腫に対する凍結療法は.破壊的な不可逆的組織反応を誘導する治療法であり.毛細血管腫に適応される。 一般的に使用される凍結剤は.炭酸ガス雪（ドライアイス）.高気圧酸素フリーザー.塩化エチル.液体窒素などである。 凍結方法は.血管腫に凍結剤を5～10秒間当て（液体窒素凍結は60秒以内が適切）.乳幼児や小児の場合は凍結時間を半分にし.腫瘍を1～2回凍結する。 ドライアイス凍結は一般に生後2週間以内の小児に有効で.瘢痕形成を抑えることができる。 欠点は.表皮潰瘍を起こしやすいこと.感染を起こしやすいこと.治療後にしばしば皮膚瘢痕や色調変化が生じることである。 凍結を行う際には.患者の年齢.腫瘍の種類.大きさ.位置.深さなどを考慮し.適度な凍結量で巧みに治療を行う必要がある。 しかし.凍結療法の原理は非特異的であるため.特に深部組織を含む血管腫に対しては強く推奨されない。
1.2 Pingyangmycin
1977年に由良[10]らがブレオマイシンを用いてリンパ脈管筋腫症の局所注射による治療に成功して以来.中国ではブレオマイシンの主成分であるA5と同じPingyangmycinが血管腫の治療に用いられ[11~13].良好な成績を収めている。 ピン陽マイシンの作用原理は.ピン陽マイシンはDNAと特異的に結合し.NDA切断を引き起こし.腫瘍細胞の分裂と増殖を妨害し.ピン陽マイシンは腫瘍に入った後.容易に蓄積することができ.高濃度の薬剤は血管内皮細胞の萎縮と壊死を誘導し.腫瘍は退縮して消失し.血管腫の治療目的を達成することができる。 主に海綿状血管腫と混合型血管腫に適用される。
ハオ・シンヘは顎顔面領域の様々なタイプの血管腫58例の治療にピン陽マイシンを使用し.海綿状血管腫の治療効率は95.23%.イチゴ状血管腫の治療効率は83.32%であった。 主な副作用は.発疹.発熱.アレルギー反応などであった。この点に関して.Shou Boquanらは.PYM注射前にデキサメタゾンを筋肉内注射することで予防効果があることを示唆している。
血管腫の局所注射にPYMを使用した方が良いのは.以下のようなケースです：
(1) ホルモンに敏感でなく.レーザー.凍結療法.手術に適さない人.
(2) 病変が重要な神経や血管の周囲にあり.重篤な外科的合併症があるか.手術のリスクが高い人.
(3) 外科的に切除できない巨大な血管腫。 さらに.ステロイドホルモンは毛細血管前括約筋を収縮させ.血液反応性アミンに対する血管の感受性を高め.新生血管の発生速度と範囲を抑制することができる。 Yu Songらは.外因性グルココルチコイド（トレチノイン）がグルココルチコイド受容体を介して.血管内皮細胞増殖因子の分泌を抑制し.血管内皮細胞の増殖を阻害し.血管腫の退縮を促進することを見出した。
①生後1年以内の増殖性血管腫.
②機能部位に存在する血管腫.またはより重篤な合併症を有する血管腫.
③患者の外見に影響を及ぼす顔面の血管腫.
④多発性.難治性.重症の小児の血管腫。 全身投与の量と期間について.Mulliken氏は小児血管腫の治療におけるプレドニゾンの使用を提唱しており.2～3mg/kg/日を2週間投与する。 腫瘍が反応（成長が遅くなる.腫瘍の色が薄くなる.腫瘍が柔らかくなるなど）した場合は.ホルモン投与量を2～4週間かけて維持量まで徐々に減量し.1歳になる前に投与を中止する。
ホルモンは腫瘍のある子供の治療には使用されません。
国内の学者によると.プレドニンによる血管腫の治療は.1mg/kg/日を基本として.8週間は隔日の朝に服用し.その後は1週間ごとに投与量を半分に減らし.最初の治療コースの後は2～3週間ごとに次の治療コースを開始する。 血管腫の治療におけるホルモン剤の長期使用は.感染症や肥大型閉塞性心筋症など.より重篤な合併症を引き起こす可能性がある。 したがって.投与中はホルモンの副作用を監視することが重要である。 局所注射については.腫瘍の大きさによる。 Zhao Pingpingら [19] は.乳児血管腫の治療に経口プレドニゾンを使用し.その効率は80％であった。 O’Keefeら[20]は.ホルモンの局所注射による血管腫の治療はある程度満足のいくものであるが.グルココルチコイド単独による血管腫の治療はより高用量でより多くの副作用を伴うため.臨床的には多くの場合.複数の薬剤を組み合わせて治療していると結論づけている[21]。
1.4 外科的治療法
血管腫の外科的切除については.まだ議論の余地がある。 ほとんどの人は.病変が小さく.比較的限定的で.体の露出部にはないと考えている。 出血を抑え.再発を避け.瘢痕や美容的損傷の見た目に注意しながら手術を行うことが重要である。 再発を避けるために病変部を可能な限り切除し.局所臓器の変位や機能障害を起こさないように創部を縫合する。 頭部.顔面.手など重要な部位の大きな傷には.全層または中層の皮膚移植と修復が可能である。 皮膚の色や模様が一定しない.皮膚の壊死.萎縮.瘢痕形成などの深刻な副作用があるため.患者の美容的外観に深刻な影響を与え.さらに.血管腫のほとんどはきれいに切除するのが難しく.再発率が高い[22]ため.現在ではあまり使用されていない。
1.5 生物学的因子療法
1989年にWhiteによって導入されたインターフェロンα-2aが主な治療法であり.
①Kasabach-Merritt症候群.
②四肢に発生する重度の血管腫で.切断の危険性があり.副腎皮質ステロイド治療が無効なもの。 (iii) 主要臓器チャンネルに浸潤した生命を脅かす占有病変。 主な作用機序は.抗ウイルス.抗増殖.抗血管新生.免疫反応の調節である。 重篤な血管腫の治療に臨床的に使用され.良好な結果を得ている。 インターフェロンα-2aの皮下注射による投与が一般的であるが.正確な治療用量はまだ決定されておらず.臨床での使用は.高熱時の痙攣.さらには痙性片麻痺.網膜綿毛滲出斑などの重篤な副作用により制限されている。
1.6 併用療法
複雑で広範な血管腫に対しては.有効性が証明されている治療法を併用することが望ましく.相乗的に効果を高めたり.治療期間を短縮したり.特定の薬剤の副作用を軽減したりすることができる。 例えば.Zhang Bo[25]らは126例の複雑性血管腫に対してピニャマイシンとデキサメタゾンの併用療法を行い.その結果.毛細血管腫と混合血管腫では注入効率が100％.海綿状血管腫では89.7％.僧帽状血管腫では25.0％であった。 Xu Fengguang[26]らは.海綿状血管腫11例にデキサメタゾンを併用したPingyangmycinヨード油乳剤を投与し.治療3ヵ月後に4例.7例に効果がみられ.治療6ヵ月後に5例.6例に効果がみられ.無効であった。 Huang Xintian[27]らは.びまん性海綿状血管腫87例に対し.手術とNd:YAGレーザーを併用し.1～63ヶ月の経過観察を行った。
1.7 レーザー治療
1981年にApfelbergが増殖期の表在性皮膚血管腫の治療にアルゴンイオンレーザーを使用して以来.近年では表在性血管疾患の治療に波長480～630nmのレーザーを使用することが一般的になってきている。 Davidら [28] とMichel [29] はともに.潰瘍形成や出血を合併した血管腫に対してパルス色素レーザーが良好な結果を示すと結論付けている。 この波長域における可視光線の有効浸透深度は1.5mm未満であるため.ほとんどの血管腫の組織層全体を損傷するには不十分であり.したがって.瘢痕や永久的な色素沈着変化が形成されないことを条件として.表在性.小型.低成長または部分的に停止した血管腫にのみ適している。 Yangら[31]は.外科的治療とレーザー治療の併用が血管腫の予後を改善する可能性があることを示唆した。
1.8 銅針治療
長さ約5cm.直径1.0～2.5mmの銅針を腫瘍に挿入し.1～2cmの間隔をあけて適切に固定する。 針は7～9日間固定されます。 作用機序は.銅針が血管腫本体に刺さることにより.血管内皮が膨張・破壊して血栓が形成され.血管外の多量の線維性組織が血栓内に成長し.血管壁が消失することにより腫瘍が線維化・萎縮し.血管腫の治癒効果が得られるというものです。 しかし.治療後に瘢痕が残る可能性があるため.普及には限界がある。
1.9 放射性核種治療
一般的に.治療には32Pドレッシングまたは32P腫瘍内注入と90Srドレッシングが使用される。 作用機序は.放射性同位元素が血管腫に作用し.微小血管の萎縮や閉塞などの退行性変化を引き起こし.治療目的を達成するというものである。 副作用は軽度であるが.少数の患者ではパッチ貼付後に局所の皮膚の色が濃くなり.放射性皮膚炎を起こすことがあり.また.少数の患者では薬剤の過剰投与により局所の皮膚の色素沈着が消失し萎縮することがある。 体表の血管腫に対する90Srパッチ療法の有効性は.Zhang Yuanら[32]により.より優れた治療法であると報告されているが.その有効性は血管腫の種類.腫瘍の大きさ.個人差によって大きく異なる。
頭部.顔面.体幹.四肢の表在性で薄い毛細血管腫に対しては.一般的に32Pが選択される治療法である。 パッチの線量は病変の位置と範囲によって異なる。 不適切な治療は.慢性放射線皮膚炎または潰瘍形成および皮膚の色素変化を引き起こす可能性がある。 また.短期間のホルモン療法では効果が期待できない.視覚.呼吸.食事などの重要な領域に影響を及ぼす増殖性血管腫に対しては.放射線療法が選択肢となりうることが示唆されている。 治療は少量・短期コースで行い.治療範囲は血管腫の範囲を超えないようにする。
2.治療の経過
最近の実験では.毛細血管腫は増殖期に著しい内皮細胞増殖を示すが.海綿状血管腫や海綿状血管腫は内皮細胞増殖を示さない。 前者は真の血管腫であるのに対し.後者は血管奇形であり.本質的に2つの異なる疾患であるため.治療法も異なり.前者は主に内皮細胞増殖抑制による治療が行われ.後者は主に外科的切除による治療が行われる。
内皮細胞増殖を抑制する治療は.現在悪性腫瘍の治療に広く用いられている。 真性血管腫と悪性腫瘍は病理学的に類似しているため.どちらも著しい内皮細胞過形成を伴う。 現在.内皮細胞の増殖を抑制する方法は主に3つある。1つは血管新生増殖因子を打ち消す方法.もう1つは血管新生抑制因子を増やす方法.そして3つ目は血管新生を抑制する化学薬剤を使用する方法である。
2.1 血管新生増殖因子
血管内皮増殖因子（VEGF）[33] VEGFは1989年にFeI-raraによってウシの下垂体濾胞星状細胞のin vitro培養から初めて精製され.血管内皮増殖因子（VEGF）と命名された。 VEGFは内皮細胞に特異的に作用することが知られており.最も強力な血管透過因子として.血管透過性の亢進を引き起こし.細胞外マトリックス中のフィブリンの沈着と新生血管の形成を促進する。 VEGFは最近.腫瘍組織における血管新生の主要な調節因子として同定された。 線維芽細胞増殖因子（FGF） FGFには主に酸性線維芽細胞増殖因子（aFG）と塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）の2種類があり.このうちbFGFは血管新生により深く関係している。
正常な生理的条件下では.これらは細胞増殖.分化.胚発生.血管成長の制御に関与している。 腫瘍壊死因子-a（TNF-a）は単核マクロファージ由来の多機能因子である。 血管新生増殖因子としても血管新生抑制因子としても働く。 低用量では血管新生を誘導するが.高用量では増殖を阻害する。
さらに.TNF-aは他の血管新生成長因子の発現を調節し.間質細胞や腫瘍細胞においてIL-8.VEGF.bFGFという3つの血管新生成長因子のレベルを上昇させ.新しい血管の形成を促進する。 トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β） [34] はマクロファージと活性化血小板によって産生され.マクロファージの走化性因子として作用するため.間接的に血管新生を促進する。 しかし.その作用は用量依存的であり.すなわち.低濃度では刺激的で.高濃度では抑制的であり.欠乏すると血管の完全性が低下し.リモデリングが減少する。
他にもインターロイキン-8（IL-8）は腫瘍の血管新生や腫瘍細胞の運動性転移を誘導する能力があることが示されている。 細胞接着分子は血管新生と密接な関係がある。 血小板由来内皮増殖因子（PD-ECGF）は内皮細胞分裂因子であるが.典型的な増殖因子ではなく.内皮細胞の移動と分化を促進する。 エンドトキシンは.VEGF.bFGF.TGF-p.IL-1およびIL-6の産生を刺激することにより.血管新生過程に関与している。
2.2 血管新生阻害剤
アンジオスタチンは.相対分子量3.8×104のフィブリノゲンの特異的断片であり.腫瘍由来の最初の血管新生阻害剤である。相対分子量2.0×104のXV1Q型コラーゲンのC末端であるエンドスタチンは.同定された2番目の腫瘍由来血管新生阻害剤であり.内皮細胞のアポトーシスを引き起こし.bcl-2およびbcl-XL抗アポトーシス蛋白質を有意に減少させる高活性の内皮細胞特異的阻害剤である。 血小板因子-4（PF-4）は.天然の強力な血管新生阻害剤であり.主にbFGFとVEGFの受容体への結合を阻害することによって内皮細胞の増殖を阻害する。
その他.インターロイキン-12（IL-12）は.IFN-Vの活性を誘導することによって.内因性の血管新生阻害剤であるインターフェロン誘導性タンパク質I-10（IP-10）の産生に寄与するサイトカインとして働く。 腫瘍壊死因子-a（TNF-a）とトランスフォーミング増殖因子-p（TGF-p）は高濃度で血管新生を阻害する。 フィブロネクチンおよびプロラクチンは.内皮細胞の増殖を阻害する阻害因子を含むことがin vitroの実験で示されており.これらの前駆高分子は様々なタンパク質ヒドロラーゼの作用によって腫瘍血管阻害剤に変換される。
2.3 血管新生を阻害する化学薬品
その作用は間接的であり.腫瘍の血管新生を制御する微小環境のみに影響し.その効果は非常に多様である。 例えば.スルフォラファンはbFGFのレセプターへの結合を阻害し.インターフェロン（IFN-a）は内皮細胞の移動を阻害し.NP470（AGM-1470）は内皮細胞の増殖を抑え.トリアムシノロンはVEGFを介する内皮細胞の増殖と移動を阻害する.などである。 血管新生増殖因子を抑制するには.その抗体を使用するか.受容体への結合を阻害する。血管新生抑制因子を増加させるには.外因性のサプリメントを投与する。化学薬品は副作用があるので慎重に使用すべきである。 化学薬品は副作用があるので注意が必要である。
結論として.真性血管腫と血管奇形は本質的に異なる疾患であり.異なる治療を行うべきである。
真性血管腫と血管奇形は本質的に異なる疾患であり.それぞれ異なる治療を行う必要があります。
現在.多くの学者が成長因子の作用を選択的に阻害することによって腫瘍を治療しようと試みており.成長因子の合成と分泌を阻害するか.あるいは成長因子とその受容体との結合を阻害し.血管腫の増殖形成を阻害するPDT療法を組み合わせている。 Hu Qiong-Huaら[36]は.今後の治療の方向性として.血管新生と血管新生の分子メカニズムを研究し.その原因遺伝子をターゲットにした治療を行うべきであると提言している。
3.問題点と展望
皮膚血管腫は.乳幼児や小児に最も多くみられる先天性皮膚血管病変である。 皮膚血管腫は主に皮膚や皮下組織に発生する。 理想的な治療法は.身体の正常な生理的代謝過程を阻害することなく.正常な外観と生理的機能を維持しながら.腫瘍の成長を時間的に抑制し.短期的な退縮を促進できることである。 この病気には多くの治療法があり.それぞれに長所と短所がある。
したがって.血管腫の早期治療は必要であり.一部の血管腫は早期治療で良好な結果が得られる。 しかし.海綿状血管腫のような深い血管腫に対しては.複数の治療を組み合わせる必要があることを認識すべきである。 現在までのところ.血管腫の治療に理想的な単一の器具はまだ存在しないが.比較的.血管腫のタイプや病変の大きさに応じて治療を組み合わせることで.以前よりも良好な結果を得ることができる。 今後の治療の方向性は.血管新生と血管新生の分子メカニズムの研究.および原因遺伝子を標的とした治療に頼るべきである。