非小細胞肺がんに関するNCCN臨床実践ガイドライン2012年版は大幅に改訂され.手術.病理学的病期分類.遺伝子検査.薬物療法の調整など.多くのハイライトがある。また.今回の更新を通じて.NSCLCの個別化治療がより標準化され.改善されたことがわかります。今回は.そのアップデートの一部を解説します。 Update 1 早期肺癌の標準治療にVATSが含まれる テレビ胸腔鏡手術（VATS）は.胸腔鏡下肺葉切除術とも呼ばれ.20世紀末の胸部外科の革命的ブレークスルーとされ.低侵襲胸部手術の中で最も広く用いられている胸腔鏡手術法である。VATSと開胸手術では.手術時間.術中出血.術中リンパ節郭清回数に大きな差はなく.外傷が少ない.肺機能の保護.術後疼痛の軽減.術後の回復が早い.入院期間が短い.費用が安い.ハイリスク患者への優位性などの利点があります。優越性は存在する。 現在のエビデンスに基づく医学的根拠では.I期末梢NSCLCに対するVATSの有効性は.従来の開腹手術と大きな違いはありません。肺癌の外科治療の将来の発展のための主要な方向性の一つです。 2011年初頭.国際肺癌学会/米国胸部疾患学会/欧州呼吸器学会（IASLC/ATS/ERS）は.肺腺癌の新しい国際学際的分類基準を発表しました。この分類基準は.異なる専門分野による肺腺がんに対する最新の理解を考慮したものであり.統合された学際的プラットフォームに基づく初めての分類です。新基準の大きな変更点の一つは.細気管支肺胞がんという用語が5種類の腺がんで使用され.臨床診断や研究において多くの混乱を引き起こしていたため.その概念を撤廃したことである。 また.NCCNガイドライン2012年版では.腺がんの新しい分類基準として.adenocarcinoma in situ（AIS）.microinvasive adenocarcinoma（MIA）.invasive adenocarcinoma.invasive adenocarcinoma variantが採用されています。”Adenocarcinoma in situ “は腺癌の新しい分類で.間質.血管.胸膜への浸潤がなく.肺胞壁に沿って腫瘍細胞が限定的に扁平に増殖した小型の腺癌（3cm以下）であり.”Adenocarcinoma in situ “は腺癌の新しい分類です。この新しい用語は.「気管支肺胞がん」という用語に代わるもので.2012年版NCCNガイドラインの病理学的セクションの最も重要な更新である。 NCCNガイドライン2012年版では.腺癌.大細胞癌.ステージNOのNSCLC患者に対してALK検査をクラス2Aとして推奨している。一方.扁平上皮がん患者に対しては.EGFR遺伝子変異検査およびALK検査はルーチンに推奨されていない。 病理学的原則の中で.NCCNはNSCLCにおけるEML4-ALK融合遺伝子の検出のために蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を推奨している。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）や免疫組織化学（IHC）は現在も評価されているが.FISHはそのいずれよりも優れており.現在「ゴールドスタンダード」とされており.ALK再配列の診断に市販のプローブが利用できるという大きな利点がある。したがって.FISH検査は.クリゾチニブ治療が有効な肺がん患者の同定に役立つと思われます。 EML4-ALK陽性患者の特定の特徴（例えば.腺癌.非喫煙または軽度の喫煙）はEGFR変異を有する患者と同様であるが.ALK陽性患者はEGFR TKIに対して抵抗性である。2012 年版の NCCN ガイドラインでは.EGFR 変異と ALK 再配列は相互に排他的であることが多く.ALK 陽性でクリゾチニブ耐性の患者には.エルロチニブまたはゲフィチニブを用いた二次治療が有効でないとしている。 Update 4 クリゾチニブが第一選択薬に加わる NCCNガイドライン2012年版では.ALK陽性NSCLC患者に対する第一選択薬としてクリゾチニブが推奨されています。近年.EML4-ALKは標的治療研究において新たな人気を博しています。NSCLC患者では.ALK再配列の陽性率は約3％～5％であり.腺癌.非喫煙者または小喫煙者ではEML4-ALK融合の確率が高く.ALK陽性患者はALK陰性NSCLC患者と比較して若いが予後は悪いと言われています。 クリゾチニブは.ALKおよびc-MET遺伝子またはその変異体のデュアルブロッカーである。2つの多施設共同単群臨床試験で.ALK陽性NSCLC患者におけるクリゾチニブの有意な治療活性が示されました。1つはPROFILE 1001試験パート2延長コホート試験で.119名の患者さんが参加し.クリゾチニブ投与群の客観的寛解率（ORR）は61％.寛解期間中央値は48.1週間であった。また.別の試験であるPROFILE 1005では.12カ国から前化学療法が無効なALK陽性進行NSCLC患者136名（患者の93％が少なくとも2種類以上の化学療法を受けたことがある）を登録し.クリゾチニブの投与を行った。その結果.患者さんのORRは50％.寛解期間の中央値は41.9週間でした。両試験で認められた主な副作用（25％以上）は.視覚障害.悪心.下痢.浮腫.および便秘でした。これら2つの試験結果に基づき.米国FDAは2011年8月に.局所進行性または転移性ALK陽性NSCLCのファーストライン治療薬としてクリゾチニブを承認しました。 クリゾチニブは二次治療薬として使用可能ですか？現在.進行中の無作為化第III相臨床試験（PROFILE1007）で.クリゾチニブと他の二次治療オプションを比較しており.その結果の公表を楽しみにしています。 クリゾチニブが一次治療に追加されたことは.NSCLC患者の標的治療における大きなブレークスルーであることは間違いありませんが.比較的高い効率（80％以上）にもかかわらず.クリゾチニブが有効な患者は通常治療1年後に耐性を獲得するため.クリゾチニブの耐性機構とそれを克服する方法を探るさらなる研究が必要とされています。 UPDATE 5 維持療法に新たな戦力が加わる -ゲムシタビン 肺がんに対する維持療法が広く注目されています。ペメトレキセド.ゲフィチニブ.エルロチニブ.ドセタキセルが維持療法に承認されたことで.ゲムシタビンもNCCNガイドライン2012年版ではクラス2Aとして維持療法の継続が推奨されるようになった。 2010年.M. Perol氏らは.IFCT-GFPC0502試験の結果をJurnal of Clinical Oncology誌に発表しました。この試験は.シスプラチン＋ゲムシタビンレジメンの化学療法を4サイクル行ったファーストラインの肺がん患者を.ゲムシタビン維持療法.エルロチニブ維持療法.観察療法の3群に1対1対1でランダムに割り付けた第III相臨床試験である。その結果.PFSは観察群に比べ維持群で有意に延長し.特にゲムシタビン維持群では3.8カ月と.エルロチニブ維持群の2.9カ月.観察群の1.9カ月より顕著な延長がみられたと報告されています。2006年にBrodowicz氏がLung Cancer誌に発表した第III相ランダム化臨床試験では.ゲムシタビン＋シスプラチンのレジメンをファーストライン適用後.ゲムシタビン継続維持療法群とベストサポーティブケア群の効果を比較し.両群のPFSに若干の差があったがOSには差がなかったとされている。したがって.NCCNガイドライン2012年版では.ゲムシタビンを継続維持療法として推奨しており.NSCLC患者.特に扁平上皮癌の患者には維持療法のための薬剤の選択肢が追加されたことになります。 また.NCCNガイドライン2012年版では.維持療法の推奨度がアップしている。腺癌.大細胞癌.NSCLC患者に対して.ペメトレキセドは維持療法の推奨度クラス2Bからクラス2Aへ.エルロチニブは維持療法の推奨度クラス2Bからクラス2Aへ.ドセタキセル（クラス3）は削除された。扁平上皮癌患者については.スイッチ維持療法においてエルロチニブがクラス2B推奨からクラス2A推奨に.ドセタキセルがクラス3推奨からクラス2B推奨に変更されました。 Update 6 その他の更新情報 二次治療 肺癌の二次治療における現在の寛解率は10％未満である。NCCNガイドラインでは.PS 0～2の患者が一次治療で進行した場合.ドセタキセル.ペメトレキセド.エルロチニブ.または白金製剤±ベバシズマブを含む2剤併用レジメンを投与することが推奨されている。 クリゾチニブがNCCNガイドラインに含まれたため.白金製剤含有2剤併用療法±ベバシズマブの後に「エルロチニブが第一選択レジメンとして使用されており.腺癌型である場合」を「エルロチニブまたはクリゾチニブが第一選択レジメンとして使用されており.非扁平上皮型である場合」に変更し.推奨度はカテゴリー2B「から2A」に変更されました。 早期肺がんについては.NCCNの新ガイドラインでは.IA期（末梢T1ab.N0）には術後補助療法.手術不能者には根治的RTから根治的RTまたはSABR.IB期（末梢T2a.N0）.II期（中枢T1ab~T2ab.N1；T2b.N0）.IIB期（T3.N0）.術不能者には.術後補助療法から根治的RTまたはSABR ±化学療法となっており.このように.早期がんには.化学療法.化学療法が推奨されていることがわかる。SABRはすべての早期肺癌患者に対して検討するに値する重要な選択肢であることがわかる。 結論 近年，NSCLCの領域は激変しており，今年のNCCNガイドラインの変更から，治療戦略の変更だけでなく，細部の変更も非常に重要である。エビデンスに基づく医学的根拠がより適切になり，NCCNガイドラインの推奨レベルも広く同意され徐々に上がってきている。NSCLCの治療は徐々に個別化治療の時代に入り.病理.免疫表現型.予後予測マーカー遺伝子やタンパク質が.肺がんの個別化治療の指針となり.「正しい薬の処方」.患者さんの全生存率の向上につながっています。もちろん.新しいドライバー遺伝子が発見され.新しい標的治療薬が開発されており.新しい治療戦略を見つけるためには.さらに探索的な研究が必要である。