ここ20年ほど.中国経済の発展に伴い.アルコールの生産量と一人当たりの消費量が大幅に増加し.それに伴い.アルコール摂取による様々な危険やアルコール依存症による入院率も増加しています。 アルコール依存症は.医学的な問題だけでなく.社会的な問題でもあり.心疾患.脳血管疾患.腫瘍に次いで.人間にとって3番目に危険な病気と言われています。 アルコール依存症は.副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）.γアミノ酪酸（GABA）.ドーパミン（DA）.5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）.オピオイドペプチド.グルタミン酸.神経ペプチドY（NPY）などの神経伝達物質の調節異常が関与する再発性脳症で.その中枢の病態はまだ不明である。
1.CRHの概要
CRH は.ストレスホルモンとして.主に視床下部の室傍核の小細胞から分泌され.視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）を介して生体のストレス応答を調節する 41 アミノ酸ペプチドであります。 一方.ペプチドの中枢神経調節物質として.視床下部以外の中枢神経系に作用し.さまざまな神経内分泌機能の調節に関与している。 CRH受容体には.CRH1受容体とCRH2受容体の2種類がクローニングされています。
CRH1 受容体は新皮質.下垂体前葉.扁桃体基底部.海馬.傍大脳核.小脳に.CRH2 受容体は主に外側室間膜.視床下部室傍核.脈絡叢.視床下部腹傍核などの皮質下構造部に分布していることが知られています。 その中でもCRH1受容体は.薬物依存.ストレス.不安などに深く関わっています。 一方.CRH2受容体は食欲抑制作用に関連しています。
2.急性および慢性アルコール曝露がCRH系に及ぼす影響
急性および慢性のアルコールへの曝露は.CRH システムに影響を及ぼす可能性があります。 急性アルコール中毒は HPA 軸を活性化する。例えば.ラットにアルコールを単回腹腔内注射すると血漿 ACTH およびコルチコステロン濃度が上昇するが.CRH 抗血清を前投与するとアルコール注射による血漿 ACTH およびコルチコステロンの上昇を抑制できることから.アルコール腹腔内注射による HPA 軸機能の活性化が CRH によって媒介されていることが示唆された。 SDラットに5％のアルコールを含む流動食を4週間与えた場合の血漿コルチコステロン値など.長期間のアルコール暴露はコントロールに比べて増加したが.3週間の休薬後.血漿コルチコステロン値はコントロールに比べて有意に低下し.HPA軸機能の障害が示唆された。
別の研究でも同様の結論が得られ.アルコール流動食を摂取したラットの血漿コルチコステロン値は.禁酒後1日から3週間以内に対照群と比べて有意に低下した。 また.アルコール離脱後.長期間にわたって中枢性CRHの機能が変化することがあります。 例えば.急性離脱後10-12時間後に中枢扁桃体の細胞外CRHに約500％の増加が見られたが.別の実験では離脱1-3週間後のラットの扁桃体.前頭前野.海馬の細胞質でCRHの著しい減少が見られ.6週間後にCRHの著しい増加が認められた。
急性離脱時の中枢扁桃体における細胞外 CRH の増加は.急性アルコール離脱が CRH 放出を増加させるストレッサーとして作用していることを示唆し.一方.細胞内 CRH 濃度の減少は.これらの脳領域で細胞内 CRH 放出の過剰があることを示唆した。 6 週間後の CRH の有意な増加は.アルコール離脱後の中枢 CRH 機能の慢性的な機能不全を示唆する。 扁桃体は身体のストレスや情動反応の調節に重要な役割を果たすので.扁桃体の CRH 増加は長期離脱後の身体がストレスに対して過敏であることを示唆する。 また.臨床研究により.アルコール依存症患者ではHPA機能が阻害されることが示唆されています。
3.急性および慢性アルコール離脱後のCRHと再発の関係
急性および慢性のアルコール暴露は.中枢性CRH系およびHPA軸の機能障害を引き起こす可能性があります。 逆に.中枢性CRH系やHPA軸の障害は.アルコール依存症発症の中枢神経機構の一つであり.特に離脱後不安は再発と密接に関係しています。
CRHはアルコール依存症の再発と密接に関係している。 例えば.アルコール依存症のラットでは.中枢のCRH系が電気ショックによる再発行動を媒介する。 両側副腎摘出後の足裏電気ショックを用いたアルコール依存症ラットの誘導は.外因性コルチコステロンの補充の有無にかかわらず.その再発行動に影響を及ぼさないことが明らかになった。 ラットのストレス誘発性アルコール依存症再発モデルにおいて.CRH mRNA の発現は.視床下部室傍核ではなく.側坐核と中心扁桃体で上昇することが判明し.側坐核と中心扁桃体の CRH 系が再発を媒介すると示唆されました。
また.非選択的CRH受容体遮断薬であるd-Phe-CRHを側坐核にマイクロインジェクションすると.電気ショックによる再発行動が抑制されることから.CRHによる電気ショック誘発再発は側坐核と関連していることがわかった。 研究者らは.ストレスによる再発のメカニズムとして.CRHが側坐核のニューロンを抑制し.それによって5-HTの放出を抑制していることと関係があり.CRH受容体遮断薬が脱抑制剤として作用することを示唆している。
さらに.非選択的CRH受容体遮断薬であるd-Phe-CRHを中隔核にマイクロインジェクションしたときの中隔核投射に関連する脳領域のc-fosを調べたところ.扁桃体の中心部でc-fos mRNAのみが有意に減少したことから.これも中心扁桃体の活動抑制と関連していると考えられるようになりました。
断薬後の不安などのネガティブな感情は.再発と強く関連しています。 中枢性CRHの調節障害は.離脱後不安の重要なメカニズムである。 すでに述べたように.中枢扁桃体や側坐核などストレス情動と密接に関係する核からの CRH 放出は.急性離脱後に有意に増加し.アルコール摂取後に正常値に戻ることが確認されている。 また.急性アルコール離脱後のラットでは不安レベルが上昇すること.CRHブロッカーが不安レベルを低下させることが明らかになった。
例えば.アルコール依存症のラットでは.急性離脱後に高テーブル迷路のオープンアームでの滞在時間が有意に短くなったが.CRH受容体遮断薬を脳内投与するとオープンアームでの滞在時間は有意に長くなった。 一方.非選択的 CRH 受容体拮抗薬 D-Phe-CRH (12-41) をアルコール依存症ラットに脳内投与したところ.離脱後の自己投与が有意に減少したが.非アルコール暴露歴のあるラッ トでは効果がなかった。 以上の結果から.急性アルコール離脱は中枢扁桃体と副睾丸核の CRH ニューロンを活性化して CRH 放出を増加し. 離脱後不安などの負の感情を媒介すると示唆された となり.飲酒や再発行動を増加させます。
4.CRH系に影響を与えることの治療的意義
CRH系の機能を阻害することで.飲酒行動を抑制し.再発を抑制することができます。 しかし.この結論と矛盾するような実験結果もある。 例えば.側脳室への CRH のマイクロインジェクションが用量依存的にラットの飲酒を抑制した [20] ことは.CRH がラットの飲酒行動を抑制することを示唆しているように思われるが.これは CRH の注入が急性ストレス後の食欲不振反応に似ているためかもしれない。 これは.拘束ストレス中はPラットのアルコール摂取量が減少するものの.ストレス後5日まではPラットのアルコール摂取量が対照群と比べて増加するためである。
NP ラットでは.拘束ストレス中および拘束ストレス後のアルコール摂取量は有意に変化しなかったが.15-35 日後に対照ラットと比較して有意に増加した。これは.CRH 欠損マウスでは.CRH ファミリーに属するウロコルチン1の発現が代償的に増加したためと思われ.アルコールと水の自由選択時に正常マウスに比べて 2 倍のアルコール摂取量になったためである。 の家族も.ストレスを媒介する役割を担っている可能性があります。 しかし.これらの理論では.高度アルコール選択性ラットの視床下部.扁桃体.大脳皮質におけるCRHの発現量が正常ラットと比較して低いことを説明できない[23]。 CRH の飲酒行動への影響は.単純な飲酒行動の促進や抑制ではなく.そのメカニズムが複雑であることがわかり.今後.そのメカニズムを解明していく必要があります。
5.概要
アルコールはCRH系の機能を低下させ.適応的な変化を引き起こし.両者の関係をアンバランスにします。 同時に.動物実験により.CRHがネズミの飲酒行動にも影響を与えることが証明されています。 このことは.CRH が生体のストレス応答を調節する因子として.アルコール依存症の病態生理機序. 特にアルコール依存症の離脱・再発に重要な役割を担っていることを示しています。 CRH や NPY の調節障害は禁酒後の不安と密接な関係があり.不安は再発と密接な関係があることから.CRH はアルコール依存症における再発防止のための魅力的なターゲットとなり得るでしょう。