原発性肝がんは.世界で年間60万人以上が罹患する一般的な悪性腫瘍である。中国は世界の発生率の約50％を占め.腫瘍関連死では肺がんに次いで第2位であり.国民の健康に深刻な脅威を与えています。近年.ハイリスク群に対するAFPやB超音波スクリーニングが徐々に普及したおかげで.より多くの小型肝細胞癌（腫瘍径≦5.0cm）が発見されるようになりました。現在では.治療の進歩に伴い.小型肝細胞癌の治療は「外科的単回切除」から「外科的切除.肝移植.局所焼灼の3本立て治療.集学的併用治療」という新しいパターンに発展しています。それにもかかわらず.小型肝細胞癌の5年生存率は.この40年間.大きく改善されていないことが研究により明らかにされています。では.参考までに私たちの見解を述べたいと思います。
1.根本的な治療方法
(1)外科的切除。
小型肝細胞癌の治療法として.外科的切除は現在でも好ましい治療法であり.患者さんが長期生存を得るための重要な方法です。復旦大学肝癌研究所における1,068例の小型肝細胞癌の外科的切除後の5年生存率は62.7％.10年生存率は46.3％であり.外科的切除が有効であることは明らかである。現在.小型肝細胞癌の肝切除の適応は.肝機能Child-Pugh grade A.重症門脈圧亢進症を伴わず.肝予備機能が良好なものが最も良いとされています。肝機能Child-Pugh grade Bの小型肝細胞癌は選択できますが.できるだけ肝機能を改善しChild-Pugh grade Aにするために十分な術前準備が必要で.肝機能Child Pugh grade Cは肝切除禁忌であると考えられています。理論的には.解剖学的肝切除は腫瘍と肝内微小転移を同時に除去し.術後再発を抑えることができ.また術中手術や腫瘍の圧迫による癌細胞の脱落や肝内転移.遠隔転移の可能性を抑えることができる。解剖学的肝切除術と比較すると.非解剖学的肝切除術の長期有効性.長期生存率.無腫瘍生存率は.最近の有効性と死亡率は統計的に有意ではないものの.依然として解剖学的肝切除術より劣っている。中国では肝細胞癌患者の約85％が肝炎後の肝硬変であるため.術前に腫瘍の大きさ.部位.肝機能予備能.患者の全身状態から評価し.解剖学的肝切除を選択するかどうかを決定する必要がある。肝予備機能が良好な患者には解剖学的切除を優先し.肝予備機能が不良な患者には術後肝不全を回避するために非解剖学的局所切除を行うべきである。
小型肝細胞癌の外科的切除には.「切除不能肝細胞癌の縮小後の切除」という考え方もある。切除不能な大きな肝細胞癌の一部に対して.肝動脈結紮術.インターベンション.凍結術を行うことで.肝細胞癌の大きさを大きいものから小さいもの.切除不能なものへと変化させることができる。小型の肝細胞がんは.獲得経路に関係なく.外科的に切除できれば予後が良いという研究報告があります。
1991年に初めて報告されて以来.腹腔鏡下肝切除術は徐々にその適用を拡大してきました。腹腔鏡手術は従来の開腹手術に比べ.外傷が少ない.痛みが少ない.回復が早い.切開部がきれいに仕上がるなどの利点があります。腹腔鏡下肝切除術のポイントは.「低侵襲で安全」を念頭に置いて.適応を厳密に選択することです。腫瘍の直径よりも.腫瘍の位置.肝臓の重要な血管や胆管系との解剖学的な関係が重要です。全体として.腹腔鏡下肝切除術はまだ初期段階であり.従来の開腹手術に完全に取って代わることはできません。その主な理由は.肝臓は血流が豊富で腹腔鏡下での出血のコントロールに困難があること.手術中に一旦主肝静脈が切れると空気塞栓の心配が残ること.などである。
(2)肝移植。
肝移植は.重度の肝硬変や重度の肝機能低下を伴う小型肝細胞癌の患者さんへの最良の適応となります。小型肝細胞癌に対する肝移植の5年生存率は.根治的肝切除術と同等か高いが.無腫瘍生存率と生存の質の点では肝切除術より優れる。肝移植は外科的切除と比較して.腫瘍だけでなく硬化した肝臓も切除するため.腫瘍増殖の土壌がなくなり.肝癌の多施設起源の問題も解決する。しかし.ドナー肝の不足と高コストにより.肝移植は外科的切除に適さない小さな肝細胞癌にのみ適しています。肝移植のベストチョイスは.有名な「ミラノ基準」です。中国の特殊な状況を考慮して.中国の学者は慎重にミラノ基準の適応を拡大し.「復旦基準」.「杭州基準」.「成都基準」などを導入して.肝癌患者に一定の利益をもたらしています。復旦基準」.「杭州基準」.「成都基準」等の導入により.肝臓癌の患者さんにある程度の恩恵がもたらされた。生体肝移植の出現により.ドナー肝臓の不足が緩和され.一部の肝臓癌患者がタイムリーに肝臓の提供を受けることができるようになり.これは小型肝臓癌の肝移植にとって特に重要な意義がある。また.小型肝癌の決定解析では.臓器待機期間が6〜10ヶ月を超えない限り.肝移植は生存率を著しく向上させることが示唆されている。ドナー肝の待機期間中に小型肝細胞癌に対してラジオ波焼灼療法や肝動脈塞栓化学療法（TACE）を行うことで.腫瘍の進行を抑制し.その後の肝移植の機会を提供することができます。
(3) ラジオ波焼灼術（RFA）とマイクロ波焼灼術（MWA）の比較。
1993年にRossiがラジオ波焼灼療法（RFA）を肝癌の治療に初めて使用して以来.RFAの応用は徐々に普及してきました。現在.RFAは外科的切除や肝移植後の小型肝細胞癌に対する根治的治療の一つと考えられている。Livraghiらによる多施設共同前向き臨床研究では.RFAによる切除可能な小型肝細胞癌の5年生存率は68.5％であり.手術よりも高いことが確認されました。Livraghiらによる多施設共同前向き臨床研究では.直径2.0cm以下の小型肝細胞癌に対して.RFAは外科的切除に取って代わることができると考えられています。中国のChen Minshanらによって報告されたRCT研究の結果も.外科的切除群とRFA群の3年生存率に有意差はなかった。外科的切除と比較して.RFAには以下の利点がある。
(外傷.反応が少なく.入院期間.合併症発生率.死亡率が外科的切除術より有意に低い。
安全性が高い。2320人の患者を対象にしたRFA後の合併症の発生率を海外の報告書にまとめたが.重篤な合併症の発生率は2.2％.軽度の合併症の発生率は4.7％に過ぎない。
(3)数回の繰り返し治療が可能であり.多発・再発の小型肝細胞癌に対してその利点がある。
しかし.長谷川らは.小型肝細胞癌2,857例を外科切除.3,022例をRFAで治療し.両群の2年生存率は同等であるが.外科切除群の再発率はRFA群に比べ有意に低いとする結果を報告している。小型肝細胞癌に対する外科的切除とRFAの治療効果を比較した国内のRCTでは.3年生存率に両群間に統計的有意差はなかったが.外科的切除群の3年無腫瘍生存率がRFA群より高く.局所再発率がRFA群より低いことが判明した。この知見は.関連するメタアナリシスでも確認された。これは.RFAは画像で見える病変を主に治療するため.微細な病変が残ったり.サテライト病巣が無視されたりするのに対し.外科的切除では腫瘍の門脈枝に沿って転移した微細ながん病巣を除去しながら腫瘍病巣を完全に除去できるためと思われます。一方.RFAは不完全な切除.高い局所再発率.不正確な術後画像評価などの問題がある。
MWAは.もう一つの熱焼灼法である。レトロスペクティブな解析とRCT研究の両方から.小型肝細胞癌の治療において.局所効果.合併症率.長期生存率の点でMWAとRFAに有意差はないことが示されています。
臨床では.患者さんの肝機能や体質.腫瘍の大きさ.数.位置などを考慮して.外科的切除かRFAかMWAかを選択する必要があります。経皮的RFAまたはMWAは最も低侵襲なルートですが.肝予備機能が低下し.腫瘍が肝表面に位置する小型肝細胞癌の場合.RFAまたはMWAは腹腔鏡で行うことができ.特殊な部位にある一部の小型肝細胞癌にのみ開腹RFAまたはMWAが必要です。
2. 緩和的局所治療法
(1)腫瘍内無水アルコール注入法(PEI)。
PEIは.最も早く適用された局所切除法である。研究により.小型肝細胞癌に対するPEIの1年.2年.3年生存率はそれぞれ98.10%.82.04%.53.00%であり.外科的切除の効果に近いことが示されています。最近.従来のPEIの欠点である腫瘍内にアルコールを均一に分散させることが難しく.繰り返し治療する必要があることを克服するために.改良された「多極性アルコール注入針」は.サブニードルを完全に開くと直径5cmまで伸縮するサブニードルを含み.腫瘍内にアルコールを均一に分散することを助長している。この技術により.孫中山大学第一病院では.小型肝細胞癌の完全切除率が95%に達しました。この方法は.経済的な理由で根治的な治療を拒否している小型肝細胞癌の患者さんに特に適しています。
(2）経カテーテル的動脈化学塞栓療法（TACE）。
外科的切除が困難な小型の肝細胞癌の患者さんには.TACEも選択肢となり.臨床で広く用いられています。しかし.従来のTACEでは.腫瘍動脈への血液供給により効果が制限され.がん細胞を完全に死滅させることが困難なためか.患者の生存期間が延長しないことがRCT試験で証明されています。超選択的カニュレーションとセグメント塞栓法」は.腫瘍病巣にヨード油を注入して肝動脈の血液供給を完全に遮断し.腫瘍周辺の門脈の小枝にヨード油を浸透させて腫瘍周辺の門脈の血液供給を遮断し.肝動脈と門脈の二重塞栓の目的を達成し.一方で非腫瘍組織を保護することができる方法であります。
(3）高密度焦点式超音波（HIFU）および3次元コンフォーマル・ラジオセラピー（3DCRT）。
HIFUは.主に超音波の焦点部分に高エネルギーを用いて高い熱効果とキャビテーション効果を発揮し.標的部位（＝治療部位）の腫瘍組織を凝固壊死させるものである。3次元コンフォーマル・ラジオセラピー（3DCRT）は.定位技術を用い.標的部位（小型肝細胞がん）の位置を正確に把握し.3次元治療計画に従って.照射野の数や角度を展開する治療法です。どちらも緩和的な治療法です。しかし.どちらも緩和治療であり.効果に影響を与える客観的・主観的要素が多いため.他の根治治療が適さない.あるいは拒否するごく少数の小型肝がん患者にしか検討できないと筆者は考えています。
(4)凍結療法。
アルゴン-ヘリウムターゲットによる腫瘍凍結融解術を採用し.がん組織を急速に-160℃以下に冷却し.ヘリウムターゲットで20-40℃に再加熱することで.がん細胞の脱水と破裂を直接起こしたり.腫瘍の小血管を破壊して虚血と低酸素を起こし.がん細胞の死滅をもたらすことができる。小型肝細胞癌への臨床応用はRFAやMWAに比べてはるかに少ないので.合理的に評価するにはもっと経験を積む必要がある。
3. 3. 順次併用療法。
肝細胞癌の標準治療の原則のひとつは併用療法であり.複数の治療法を併用することで効果を高めることができる。
近年.一部の学者は小型の肝細胞癌の治療においてRFAとPEIを併用するようになった。有効性が高まった理由は RFAは注入された無水エタノールを加熱し.無水エタノールの治療効果を向上させることができる。PEIは小血管を塞ぎ.血流による熱損失効果を低減する。無水エタノールはRFAで漏れた部位やRFA切除範囲の周辺にも拡散し.より有効な安全境界線に到達することができる。
また.RFAと分節的動脈塞栓化学療法の併用も多く報告されており.併用群では有効性が向上している。有効性の向上は.RFA単独では肝細胞癌周辺の豊富な血流が熱の一部を奪い.切除範囲を狭めることに起因していると考えられる。
TACEとPEI治療の併用も報告されています。肝動脈の血液供給のTACE塞栓後.腫瘍は一部壊死し.腫瘍の血液供給は明らかに減少し.実質は緩み.間隔が破壊され.腫瘍内の無水エタノールの拡散を助長し.無水エタンの洗浄とシャントを減少させることができます。
4.全身的な治療
肝臓がんは全身疾患であるため.小型肝臓がん患者は手術後の肝炎ウイルス感染の具体的な状態に応じて.適時に抗ウイルス治療を行う必要があります。また.漢方薬や生物学的免疫療法を補助療法として行うことで.患者の免疫力を高め.関連症状を改善し.生存の質を高め.腫瘍の再発を遅らせることに役立つ。肝がん治療に有効であることが証明されている唯一のマルチターゲット分子標的薬であるソラフェニブなどの分子標的治療薬については.その主な適応症は中・進行肝がんである。小型肝細胞癌は早期肝細胞癌とイコールではなく.小型肝細胞癌で術後に血管浸潤や血管内血栓症がある患者さんには検討可能ですが.さらなる調査・検討が必要です。
結論として，小型肝細胞癌の治療法の選択は，科学的かつ弁証法的な臨床判断であり，患者の全身状態や肝予備機能，腫瘍の大きさや数，位置，装置の技術力，患者の意思などを総合的に考慮し，患者にとって最適な個別的治療計画を立案する必要がある。
一般的に.肝機能が良好な小型の肝細胞癌患者には.やはり外科的切除が第一の治療選択肢となります。肝硬変を合併し.腫瘍部位が深い患者.特に右肝の中心部には.手術のリスクが高く.十分なマージンの確保が難しいため.RFAまたはMWAが最初の治療選択肢となりえます。重度の肝硬変と肝機能低下を有する患者には.肝移植が最善の治療選択肢になると思われます。同時に.小型肝癌の治療効果をさらに飛躍させるために.各種治療法の科学的な複合応用に注目し.標準化する必要がある。しかし.小型肝癌の治療効果の真の向上やブレークスルーは.肝癌の基礎研究.特に再発・転移のメカニズムのさらなる深化と解明にかかっていると思われます。